<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>WBO: onderzoek
naar een fecale eiwit-
biomarkertest in het
bevolkingsonderzoek
darmkanker
Aan: de staatssecretaris van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. 2020/03, Den Haag 14 april 2020
                                                               2 2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre> Inhoud                                     WBO: onderzoek naar een fecale eiwit-biomarkertest in het bevolkingsonderzoek darmkanker | pagina 2 van 21
 inhoud
      Samenvatting                                                    3          04 Nut-risicoverhouding13
                                                                                      4.1  Nut                                                     13
  01 Inleiding4                                                                      4.2  Risico’s                                                13
      1.1  Voorgesteld onderzoek                                      4
      1.2  Getoetste WBO-criteria                                     4          05 Overeenstemming wettelijke regels medisch
                                                                                      handelen16
  02 Over de vergunningaanvraag                                       6              5.1  Proefpersoneninformatie                                 16
      2.2  Landelijk bevolkingsonderzoek darmkanker                   7
      2.3  Opzet wetenschappelijk onderzoek                           7          06 Belang van de volksgezondheid                                16
  03 Wetenschappelijke deugdelijkheid                               10           07 Kosten vervolgonderzoek                                      17
      3.1  Onderzoeksdoelen                                          10
      3.2  Onderzoeksmethode                                         11          08 Advies18
                                                                                      Literatuur19
1       Gezondheidsraad | Nr. 2020/03                                                                                2                               3
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>                                             WBO: onderzoek naar een fecale eiwit-biomarkertest in het bevolkingsonderzoek darmkanker | pagina 3 van 21
 samenvatting
 Het Antoni van Leeuwenhoek (AVL),                   deelnemers ongunstig is wanneer een lagere          betalen die kunnen ontstaan door deelname aan
 Nederlands Kanker Instituut (NKI) heeft een         afkapwaarde wordt gehanteerd bij de beoorde-        het onderzoek.
 vergunning aangevraagd voor een onderzoek           ling van de fecesmonsters met de FIT, zoals de
 met een fecale eiwit-biomarkertest binnen het       onderzoekers voorstellen. In dat geval moeten       De commissie adviseert de staatssecretaris van
 landelijk bevolkingsonderzoek naar darmkanker.      veel meer deelnemers een vervolgonderzoek           VWS de vergunning te verlenen onder de
 Op verzoek van de staatssecretaris van VWS          ondergaan in de vorm van een coloscopie,            volgende voorwaarden:
 heeft de Commissie Bevolkingsonderzoek de           terwijl de verlaging niet nodig is om de doelen     • Voor de FIT wordt de afkapwaarde
 vergunningaanvraag getoetst aan de Wet op het       van het onderzoek te halen. De nut-risico­             gehanteerd van het landelijk
 bevolkingsonderzoek (WBO).                          verhouding is wel gunstig wanneer de afkap-            bevolkingsonderzoek darmkanker.
                                                     waarde gelijk wordt gehouden aan die van het        • De steekproefomvang wordt opnieuw
 Deelnemers aan het bevolkingsonderzoek naar         landelijk bevolkingsonderzoek. In dat geval zijn       berekend waarbij de relatieve sensitiviteit van
 darmkanker leveren een ontlastingsmonster in,       er voor het onderzoek ook minder deelnemers            de FIT bij een afkapwaarde van 47 μg Hb/g
 dat wordt onderzocht met de zogenoemde              nodig (een kleinere steekproefomvang).                 feces wordt meegenomen in de berekening.
 feces immunochemische test (FIT). De onder-                                                             • De proefpersoneninformatie wordt aangepast
 zoekers willen deze test vergelijken met een        De commissie stelt vast dat de proefpersonen­          aan de eisen van de AVG en WGBO.
 andere test, een fecale eiwit-biomarkertest,        informatie niet voldoet aan de eisen van de         • Bij deelnemers met een negatieve uitslag
 waarvan zij verwachten dat die beter in staat is    Algemene verordening gegevensbescherming               van de FIT en een positieve uitslag van de
 voorstadia van darmkanker op te sporen.             (AVG) en de Wet op de geneeskundige behan-             biomarkertest komen de kosten van het
 De commissie is van oordeel dat het voor­           delingsovereenkomst (WGBO). Ook vindt zij het          vervolgonderzoek niet voor rekening van
 gestelde onderzoek wetenschappelijk deugdelijk      onwenselijk dat deelnemers aan het onderzoek           de deelnemer.
 is. Zij vindt dat de nut-risicoverhouding voor de   zelf de kosten van het vervolgonderzoek moeten
2         Gezondheidsraad | Nr. 2020/03                                                                                 2                                  4
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>                                           WBO: onderzoek naar een fecale eiwit-biomarkertest in het bevolkingsonderzoek darmkanker | pagina 4 van 21
 01 inleiding                                                                doen twee ontlastingstests: de test die wordt gebruikt in het landelijk
                                                                             bevolkingsonderzoek en de nieuwe eiwit-biomarkertest. Als bij één of
 Het Antoni van Leeuwenhoek (AVL), Nederlands Kanker Instituut (NKI)         beide tests de testuitslag positief (ongunstig) is, wordt de deelnemer
 heeft een vergunning aangevraagd voor een wetenschappelijk onderzoek        ­doorverwezen voor vervolgonderzoek.
 naar een nieuwe ontlastingstest, een fecale eiwit-biomarkertest, waarmee
 darmkanker vroegtijdig kan worden opgespoord. In het kader van de Wet        1.2     Getoetste WBO-criteria
 op het bevolkingsonderzoek (WBO) vroeg de staatssecretaris van Volks-        Bij deze vergunningaanvraag is sprake van een bevolkingsonderzoek
 gezondheid, Welzijn en Sport (VWS) de Gezondheidsraad op 6 november          zoals bedoeld in de WBO (zie kader Reikwijdte WBO):
 2019 om advies over deze vergunningaanvraag. De Commissie Bevol-             • Er is sprake van een aanbod van geneeskundig onderzoek: mannen
 kingsonderzoek heeft de vergunningaanvraag beoordeeld en getoetst aan           en vrouwen die deelnemen aan het landelijk bevolkingsonderzoek
 de WBO-criteria. De voorzitter van de Gezondheidsraad heeft het advies          darmkanker, worden uitgenodigd om ook deel te nemen aan het
 op 14 april 2020 aan de staatssecretaris aangeboden.                            wetenschappelijk onderzoek.
                                                                              • Het aanbod is gericht aan een categorie van de gehele bevolking:
 Op www.gezondheidsraad.nl staat de adviesaanvraag van de staats­                10.000 personen van 55 tot en met 75 jaar uit verschillende regio’s
 secretaris. De samenstelling van de commissie is te vinden achter in            in Nederland.
 dit advies.                                                                  • Met het onderzoek wordt (een voorstadium van) darmkanker
                                                                                 opgespoord.
 1.1     Voorgesteld onderzoek                                                • Het onderzoek gebeurt mede ten behoeve van deelnemers: zij krijgen
 De aanvragers willen wetenschappelijk onderzoek doen naar een fecale            de testuitslagen te horen en bij een positieve uitslag worden zij
 eiwit-biomarkertest binnen het landelijk bevolkingsonderzoek darmkanker.        doorverwezen voor vervolgonderzoek.
 Met het onderzoek willen zij aantonen dat de eiwit-biomarkertest beter in    Voor het verrichten van dit onderzoek is een vergunning vereist,
 staat is om (een voorstadium van) darmkanker op te sporen dan de test        omdat het een bevolkingsonderzoek naar kanker betreft.
 die momenteel wordt gebruikt in het bevolkingsonderzoek. Deelnemers
3        Gezondheidsraad | Nr. 2020/03                                                                                 2                             5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>                                         WBO: onderzoek naar een fecale eiwit-biomarkertest in het bevolkingsonderzoek darmkanker | pagina 5 van 21
                                                                              Reikwijdte WBO
 De commissie heeft de aanvraag getoetst aan de eisen die de WBO stelt
                                                                              De WBO definieert bevolkingsonderzoek als ‘geneeskundig
 aan bevolkingsonderzoek waarvoor een vergunning is vereist (zie kader
                                                                              onderzoek van personen dat wordt verricht ter uitvoering van een aan
 WBO-criteria vergunning). Het advies van de commissie heeft betrekking
                                                                              de gehele bevolking of aan een categorie daarvan gedaan aanbod
 op de:
                                                                              dat gericht is op het ten behoeve of mede ten behoeve
 • wetenschappelijke deugdelijkheid (hoofdstuk 3)
                                                                              van de te onderzoeken personen opsporen van ziekten van een
 • nut-risicoverhouding (hoofdstuk 4)
                                                                              bepaalde aard of van bepaalde risico-indicatoren.’
 • overeenstemming met de wettelijke regels voor medisch handelen
                                                                              (artikel 1, onder c WBO)
    (hoofdstuk 5).
                                                                              De WBO wijst de volgende bevolkingsonderzoeken aan als
 In hoofdstuk 6 gaat de commissie in op het belang van de volksgezond-
                                                                              vergunningplichtig:
 heid en in hoofdstuk 7 op de kosten van het vervolgonderzoek.
                                                                                 • bevolkingsonderzoek waarbij gebruik wordt gemaakt van
                                                                                    ioniserende straling (röntgenstralen);
                                                                                 • bevolkingsonderzoek naar kanker;
                                                                                 • bevolkingsonderzoek naar ernstige ziekten of afwijkingen
                                                                                    waarvoor geen preventie of behandeling mogelijk is.
                                                                              (artikel 2,, eerste lid WBO)
                                                                              Reikwijdte Besluit bevolkingsonderzoek
                                                                              Het Besluit bevolkingsonderzoek stelt bij bevolkingsonderzoek
                                                                              dat tevens wetenschappelijk onderzoek is aanvullende eisen
                                                                              aan de in­for­matie­verstrekking (artikel 3), onderzoek met wils­
                                                                              onbekwamen (artikel 2) en de vergunningaanvraag (artikel 4 en 5
                                                                              Besluit bevolkingsonderzoek).
4       Gezondheidsraad | Nr. 2020/03                                                                                  2                           6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>                                          WBO: onderzoek naar een fecale eiwit-biomarkertest in het bevolkingsonderzoek darmkanker | pagina 6 van 21
  WBO-criteria vergunning
  Een vergunning wordt geweigerd indien:
                                                                            02 over de vergunningaanvraag
     • het bevolkingsonderzoek naar wetenschappelijke maatstaven
                                                                            2.1      Darmkanker
         ondeugdelijk is;
                                                                            2.1.1    Voorkomen en sterfte
     • het bevolkingsonderzoek niet in overeenstemming is met de
                                                                            Darmkanker kan in de dunne darm, de dikke darm en de endeldarm
         wettelijke regels voor medisch handelen;
                                                                            ontstaan. Kanker van de dikke darm en de endeldarm wordt ook wel
     • het te verwachten nut van het bevolkingsonderzoek niet
                                                                            ­colorectale kanker genoemd. Wanneer in dit advies wordt gesproken over
         opweegt tegen de risico’s daarvan voor de gezondheid van de
                                                                             darmkanker, wordt colorectale kanker bedoeld. In 2019 is in Nederland bij
         te onderzoeken personen.
                                                                             ongeveer 13.000 personen darmkanker vastgesteld; jaarlijks overlijden
  (artikel 7, eerste lid WBO)
                                                                             ongeveer 5.000 patiënten aan deze ziekte.1 Gemiddeld is 65% van de
                                                                             patiënten vijf jaar na de diagnose nog in leven (vijfjaarsoverleving). Dit
  Bij bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek is
                                                                             percentage is veel hoger wanneer de diagnose in een vroeg stadium wordt
  kan een vergunning worden geweigerd indien het belang van de
                                                                             gesteld (meer dan 90% bij stadium I). Wanneer de diagnose later wordt
  volksgezondheid een dergelijk onderzoek niet vordert.
                                                                             gesteld en er al sprake is van uitzaaiingen is de vijfjaarsoverleving veel
  (artikel 7, tweede lid WBO)
                                                                             lager (ongeveer 10%). De ziekte komt voornamelijk voor bij mensen ouder
                                                                             dan 55 jaar en vaker bij mannen dan bij vrouwen. Darmkanker is zowel bij
  Voor bevolkingsonderzoek naar ernstige ziekten of afwijkingen
                                                                             mannen als bij vrouwen de vierde meest voorkomende vorm van kanker.
  waarvoor geen behandeling of preventie mogelijk is, wordt een
  vergunning slechts verleend indien bijzondere omstandigheden
                                                                             2.1.2   Verloop en behandeling
  daartoe aanleiding geven.
                                                                             Het ontstaan van darmkanker duurt vele jaren en begint meestal met de
  (artikel 7, derde lid WBO)
                                                                             ontwikkeling van een goedaardige tumor. Dergelijke tumoren worden
                                                                             adenomen genoemd en komen vrij vaak voor. Ongeveer 30% van de
                                                                             personen boven 60 jaar heeft een of meer adenomen.2 In de meeste
                                                                             gevallen zal een adenoom geen progressie vertonen. Gebeurt dat wel,
5       Gezondheidsraad | Nr. 2020/03                                                                                 2                                 7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>                                           WBO: onderzoek naar een fecale eiwit-biomarkertest in het bevolkingsonderzoek darmkanker | pagina 7 van 21
 dan ontstaat een voortgeschreden adenoom (advanced adenoma).                ontlasting zit dan een vooraf bepaalde grens (afkapwaarde), volgt een
 Hieruit kan uiteindelijk darmkanker ontstaan. Omdat het ontstaan van        doorverwijzing voor vervolgonderzoek om vast te stellen of er sprake is
 darmkanker vaak traag verloopt en darmkanker een duidelijk voorstadium      van (een voorstadium van) darmkanker. Vervolgonderzoek bestaat uit
 heeft in de vorm van adenomen, kan darmkanker vroegtijdig worden            een intakegesprek en een coloscopie (inwendig kijkonderzoek). Bij de
 opgespoord en behandeld. Wanneer (voortgeschreden) adenomen                 evaluatie van het landelijk bevolkingsonderzoek worden voortgeschreden
 worden ontdekt, zullen deze verwijderd worden zodat hieruit geen darm-      adenomen en darmkanker als relevante bevindingen beschouwd.4
 kanker meer kan ontstaan. De behandeling van darmkanker bestaat uit         De resultaten worden voor darmkanker en voortgeschreden adenomen
 het chirurgisch verwijderen van de kanker, soms in combinatie met           apart weergegeven alsmede gecombineerd tot de samengestelde
 chemotherapie en/of radiotherapie (bestraling).                             uitkomstmaat ‘voortgeschreden neoplasie’.
 2.2      Landelijk bevolkingsonderzoek darmkanker                           2.3      Opzet wetenschappelijk onderzoek
 In 2014 is het landelijk bevolkingsonderzoek darmkanker gefaseerd van       2.3.1    Nieuwe test
 start gegaan en in 2019 is het programma volledig uitgerold. Mannen en      De aanvragers hebben een nieuwe ontlastingstest ontwikkeld: een fecale
 vrouwen van 55 tot en met 75 jaar ontvangen elke twee jaar een uitnodi-     eiwit-biomarkertest. Met deze test wordt in de ontlasting de aanwezigheid
 ging om zich te laten screenen op darmkanker. Het bevolkingsonderzoek       van drie eiwitten bepaald: hemoglobine, calprotectine (een eiwit dat bij
 bestaat uit een ontlastingstest waarmee wordt gezocht naar bloed in de      een ontsteking in de darm uit witte bloedcellen vrijkomt) en alfa-2-anti­
 ontlasting. Omdat adenomen of darmkanker kunnen leiden tot bloedver-        plasmine (een eiwit dat de afbraak van bloedstolsels remt).5,6 Als deze
 lies, is de aanwezigheid van bloed in de ontlasting (feces) een aanwijzing  eiwit­ten aanwezig zijn, kan dat een aanwijzing zijn voor de aanwezigheid
 voor de aanwezigheid van adenomen of darmkanker. In het bevolkings­         van (voortgeschreden) adenomen of darmkanker. In een voorgaand
 onderzoek wordt gebruikgemaakt van een feces immunochemische test           onderzoek hebben de aanvragers de sensitiviteit van de fecale eiwit-
 (FIT).3 Deelnemers ontvangen per post een testbuisje waarin ze een klein    biomarkertest onderzocht en vergeleken met de sensitiviteit van de FIT.7
 beetje ontlasting (een monster) kunnen opsturen. In een laboratorium        Hiervoor zijn 1.296 ontlastingsmonsters onderzocht die al waren verza-
 wordt vervolgens bepaald of er hemoglobine (een eiwit dat voorkomt in       meld in het kader van een proefbevolkingsonderzoek naar darmkanker
 menselijk bloed) aanwezig is in het monster. Als er meer bloed in de        (n=1.049)8, aangevuld met ontlastingsmonsters van patiënten met
6         Gezondheidsraad | Nr. 2020/03                                                                              2                                 8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>                                                WBO: onderzoek naar een fecale eiwit-biomarkertest in het bevolkingsonderzoek darmkanker | pagina 8 van 21
 klachten (n=247). De fecale eiwit-biomarkertest was beter in staat om            gevallen van darmkanker en de sterfte aan darmkanker. Ten slotte willen
 voortgeschreden neoplasie op te sporen (sensitiviteit: 48,6%, 95%                de aanvragers onderzoeken of de nieuwe test kosteneffectief is.
 betrouwbaarheidsinterval (BI): 41,7-55,5) in vergelijking met de FIT
 ­(sensitiviteit: 37,3%, 95% BI: 30,7-44,2) zonder dat dat leidde tot meer           Vergelijking van de tests in het voorgestelde onderzoek
  fout-positieve testuitslagen (de specificiteit was voor beide tests 96,8%).
                                                                                      Uitslag             + FIT en             + FIT en             - FIT en             - FIT en
  Om te onderzoeken of de fecale eiwit-biomarkertest in de praktijk ook               coloscopie          + biomarkertest      - biomarkertest      + biomarkertest      - biomarkertest
                                                                                      Voortgeschre-       A                    B                    C                    D
  goed werkt, willen de aanvragers beide tests vergelijken in het landelijk           den neoplasie       terecht-positief,    terecht-positief,    terecht-positief,    fout-negatief,
                                                                                      aanwezig            opgespoorde          opgespoorde          opgespoorde          gemiste kankers
  bevolkingsonderzoek naar darmkanker.
                                                                                                          kankers              kankers              kankers
                                                                                      Voortgeschre-       E                    F                    G                    H
                                                                                      den neoplasie       fout-positief,       fout-positief,       fout-positief,       terecht-negatief,
  2.3.2    Doel                                                                       afwezig             vals alarm           vals alarm           vals alarm           gerustgestelde
  Het doel van het onderzoek is het aantonen van de meerwaarde van de                                                                                                    niet-zieken
                                                                                                          + = positieve uitslag - = negatieve uitslag
  fecale eiwit-biomarkertest ten opzichte van de FIT in de opsporing van
  darmkanker of een voorstadium daarvan. Hiervoor zullen de aanvragers                                         Berekening testeigenschappen            Berekening testeigenschappen
                                                                                                               FIT:                                    fecale eiwit-biomarkertest:
  de testuitslagen van beide tests vergelijken. De belangrijkste uitkomst is
                                                                                      Sensitiviteit:           (A + B) / (A + B + C + D)               (A + C) / (A + B + C + D)
  het verschil in relatieve sensitiviteit voor voortgeschreden neoplasie              Relatieve sensitiviteit: (A + B) / (A + B + C)                   (A + C) / (A + B + C)
  (voortgeschreden adenomen en darmkanker samengevoegd) tussen de                     Positief voorspellende (A + B) / (A + B + E + F)                 (A + C) / (A + C + E + G)
                                                                                      waarde:
  FIT en de fecale eiwit-biomarkertest, bij een gelijkblijvend percentage
  fout-positieve testuitslagen. In het voorgestelde onderzoek wordt de
                                                                                     Sensitiviteit: de kans dat bij een deelnemer met voortgeschreden
  ­relatieve sensitiviteit van de fecale eiwit-biomarkertest gedefinieerd als het
                                                                                     neo­plasie de uitslag van de ontlastingstest positief is. De sensitiviteit
   aantal terecht-positieven van de fecale eiwit-biomarkertest als proportie
                                                                                     wordt ook wel de gevoeligheid van de test genoemd om, in dit geval,
   van de terecht-positieven van de fecale eiwit-biomarkertest en de FIT
                                                                                     voortgeschreden neoplasie op te sporen.
   opgeteld (zie kader). De relatieve sensitiviteit van de FIT wordt op een
                                                                                     Relatieve sensitiviteit: een berekening van de gevoeligheid van de
   vergelijkbare manier berekend. Verder willen de aanvragers onderzoeken
                                                                                     fecale eiwit-biomarkertest ten opzichte van de FIT (of andersom) om
   of de nieuwe test zou kunnen leiden tot een vermindering van het aantal
7          Gezondheidsraad | Nr. 2020/03                                                                                                     2                                             9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>                                              WBO: onderzoek naar een fecale eiwit-biomarkertest in het bevolkingsonderzoek darmkanker | pagina 9 van 21
    voortgeschreden neoplasie op te sporen. Hiervoor worden alleen de           derzoek met daarbij een uitnodiging voor het wetenschappelijk onderzoek,
    deelnemers met voortgeschreden neoplasie meegenomen bij wie één             een informatiefolder en een toestemmingsformulier. Personen die willen
    of beide ontlastingstests positief waren (bij de sensitiviteit worden alle  deelnemen wordt gevraagd het toestemmingsformulier in te vullen en
    deelnemers met voortgeschreden neoplasie meegenomen, dus ook                terug te sturen. De deelnemers zullen vervolgens per post twee test-
    die met beide ontlastingstests waren gemist, de fout-negatieve              buisjes ontvangen. De ontlastingstests kunnen thuis worden uitgevoerd en
    uitslagen). De relatieve sensitiviteit wordt soms als uitkomstmaat          daarna worden teruggestuurd. Conform het reguliere bevolkingsonder-
    gekozen als het vervolgonderzoek voor het vaststellen van de ziekte         zoek zullen de deelnemers schriftelijk op de hoogte worden gebracht van
    zeer belastend is voor de deelnemer (zoals coloscopie) en het om die        de uitslag. Als bij één of beide tests de testuitslag positief is, wordt de
    reden niet wenselijk is dat ook de deelnemers met een negatieve             deelnemer doorverwezen voor vervolgonderzoek om vast te stellen of er
    uitslag (dus zonder verdenking op ziekte) dit vervolgonderzoek              daadwerkelijk sprake is van (een voorstadium van) darmkanker.
    ondergaan.
    Positief voorspellende waarde: de kans op voortgeschreden                   2.3.4    Methode
    neoplasie na een positieve uitslag van de FIT of van de fecale eiwit-       Gepaard design
    biomarkertest.                                                              Het voorgestelde onderzoek heeft een gepaard design. Dit betekent dat
                                                                                alle deelnemers zowel de fecale eiwit-biomarkertest als de FIT uitvoeren.
                                                                                Hierbij kunnen de uitslagen van beide tests gelijk zijn (positief dan wel
 2.3.3    Werkwijze                                                             negatief) of van elkaar verschillen (de ene is positief, de andere negatief).
 Voor dit onderzoek komen mannen en vrouwen van 55 tot en met 75 jaar           Als bij één of beide tests de uitslag positief is, wordt de deelnemer door-
 in aanmerking. De potentiële deelnemers worden geselecteerd uit                verwezen voor vervolgonderzoek. Met dit design kunnen de terecht- en
 verschillende leeftijdsgroepen en daarmee samenhangend uit verschil-           fout-positieve uitslagen van beide tests worden berekend en vergeleken.
 lende screeningsrondes. De aanvragers willen dat er in totaal 10.000
 mensen deelnemen. De potentiële deelnemers worden acht weken voor              Verlaging afkapwaarde FIT
 de uitnodiging voor het reguliere bevolkingsonderzoek, schriftelijk bena-      De aanvragers willen voor de FIT een lagere afkapwaarde hanteren dan
 derd. Zij ontvangen een vooraankondiging van het reguliere bevolkingson-       die in het landelijk bevolkingsonderzoek wordt gebruikt, namelijk 15 in
8        Gezondheidsraad | Nr. 2020/03                                                                                     2                                10
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>                                            WBO: onderzoek naar een fecale eiwit-biomarkertest in het bevolkingsonderzoek darmkanker | pagina 10 van 21
 plaats van 47 microgram hemoglobine (μg Hb) per gram (g) feces. Dit           03 wetenschappelijke
 betekent dat bij deelname aan het onderzoek, iemand eerder zal worden
 doorverwezen voor coloscopie dan bij het landelijk bevolkingsonderzoek.               deugdelijkheid
 Volgens de aanvragers is dat nodig om de fecale eiwit-biomarkertest over
 een groter bereik te kunnen vergelijken met de FIT en de coloscopie           Een eerste vereiste van de WBO is dat het bevolkingsonderzoek weten-
 (gouden standaard). Ook zouden de onderzoeksresultaten dan in andere          schappelijk deugdelijk moet zijn. Hierbij gaat het om de vraag of de doel-
 landen gebruikt kunnen worden, omdat er volgens de aanvragers inter­          stellingen van het onderzoek relevant zijn en gerealiseerd kunnen worden
 nationaal lagere afkapwaardes gebruikt worden in bevolkingsonderzoek          met de voorgestelde test en onderzoeksopzet. De commissie stelt vast
 naar darmkanker. Tot slot zouden de onderzoeksresultaten bij gebruik van      dat dit het geval is. Zij merkt echter op dat een verlaging van de afkap-
 een lagere afkapwaarde bij kunnen dragen aan de ontwikkeling van de           waarde voor de FIT niet nodig is om de meerwaarde van de fecale
 fecale eiwit-biomarkertest tot een commercieel product.                       eiwit-biomarkertest aan te tonen.
 Steekproefomvang                                                              3.1     Onderzoeksdoelen
 Voor de berekening van de steekproefomvang veronderstellen de aanvra-         De aanvragers willen met het voorgestelde onderzoek aantonen dat:
 gers dat de relatieve sensitiviteit van de fecale eiwit-biomarkertest         1. De fecale eiwit-biomarkertest een betere relatieve sensitiviteit heeft
 tenminste 20% hoger zal zijn dan de relatieve sensitiviteit van de FIT voor      dan de FIT voor voortgeschreden neoplasie bij een gelijkblijvend
 de detectie van voortgeschreden neoplasie. In de berekening is verder            percentage fout-positieve uitslagen.
 meegenomen dat bij 80% van de deelnemers met voortgeschreden                  2. De fecale eiwit-biomarkertest een betere relatieve sensitiviteit heeft
 neo­plasie en een positieve FIT, ook de eiwit-biomarkertest positief zal zijn    dan de FIT voor voortgeschreden adenomen bij een gelijkblijvend
 (percentage overlap). Om het verschil in relatieve sensitiviteit tussen de       percentage fout-positieve uitslagen.
 tests als statistisch significant te kunnen aantonen, moeten volgens de       3. De fecale eiwit-biomarkertest een tenminste even hoge relatieve
 aanvragers 10.000 mensen deelnemen. Het onderscheidend vermogen                  sensitiviteit heeft voor darmkanker als de FIT bij een gelijkblijvend
 (power) van het onderzoek, de kans om een werkelijk effect op te sporen,         percentage fout-positieve uitslagen.
 is hierbij 90%.
9        Gezondheidsraad | Nr. 2020/03                                                                                    2                               11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>                                            WBO: onderzoek naar een fecale eiwit-biomarkertest in het bevolkingsonderzoek darmkanker | pagina 11 van 21
 4. De fecale eiwit-biomarkertest minstens gelijk is aan de FIT betreffende     3.2.2   De afkapwaarde
     de positief voorspellende waarde voor voortgeschreden neoplasie.           De aanvragers willen een lagere afkapwaarde voor de FIT gebruiken,
                                                                                zodat beide tests over een groter bereik vergeleken kunnen worden.
 Daarnaast willen de aanvragers met modellering evalueren of de fecale          Hoewel de commissie begrijpt dat de aanvragers de tests het liefst over
 eiwit-biomarkertest in het landelijk bevolkingsonderzoek darmkanker:           een zo groot mogelijk bereik willen vergelijken, stelt de commissie vast
 5. Een reductie teweegbrengt in het optreden van en de sterfte                 dat het voor het aantonen van de meerwaarde van de fecale eiwit-biomar-
     aan darmkanker.                                                            kertest niet nodig is om een lagere afkapwaarde van de FIT te gebruiken.
 6. Kosteneffectief is.                                                         De aanvragers zijn daarnaast van mening dat een lagere afkapwaarde
                                                                                nodig is vanwege het internationale en commerciële belang. De com­
 De commissie stelt vast dat de onderzoeksdoelen relevant zijn. Het onder-      missie stelt echter vast dat dit argument niet opgaat. Internationaal worden
 zoek zal kennis opleveren over (de meerwaarde van) de fecale eiwit-bio-        verschillende ontlastingstests gebruikt van verschillende leveranciers,
 markertest, die van belang kan zijn om het landelijk bevolkingsonderzoek       die anders worden geijkt. Deze variatie in waardetoekenning is aan­ge-
 darmkanker te verbeteren.                                                      toond door Stichting Kwaliteitsbewaking Medische Laboratoriumdiagnos-
                                                                                tiek op basis van een onderzoek waarbij ontlastingsmonsters met twee
 3.2     Onderzoeksmethode                                                      verschillende tests zijn geanalyseerd (zie figuur 1). Met de FOB Gold
 3.2.1   De fecale eiwit-biomarkertest                                          High/Sentinel, de ontlastingstest van het landelijk bevolkingsonderzoek,
 De aanvragers hebben in een voorgaand onderzoek de sensitiviteit van           werden op het niveau van de landelijk gebruikte afkapwaarde ongeveer
 de fecale eiwit-biomarkertest onderzocht en vergeleken met de sensitivi-       drie keer zo hoge hemoglobineconcentraties gemeten in vergelijking met
 teit van de FIT.7 In vergelijking met de FIT bleek de fecale eiwit-biomarker-  de OC-Sensor/Eiken. Dit betekent dat een hemoglobineconcentratie van
 test beter in staat om voortgeschreden neoplasie op te sporen, zonder dat      47 μg Hb/g feces gemeten met de FOB Gold vrijwel overeenkomt met 15
 dat leidde tot meer fout-positieve testuitslagen (sensitiviteit: 37,3% voor de μg Hb/g feces gemeten met de OC-sensor. Anders dan de aanvragers
 FIT versus 48,6% voor de fecale eiwit-biomarkertest). De commissie             stellen, zijn de gebruikte afkapwaardes in verschillende landen dus verge-
 oordeelt dat daarmee voldoende is aangetoond dat de fecale eiwit-bio-          lijkbaar. Daarnaast merkt de commissie op dat zij recent heeft geadvi-
 markertest in staat is om (voorstadia van) darmkanker op te sporen.            seerd om de huidige afkapwaarde van 47 μg Hb/g feces in het landelijk
10       Gezondheidsraad | Nr. 2020/03                                                                                   2                                 12
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>                                                WBO: onderzoek naar een fecale eiwit-biomarkertest in het bevolkingsonderzoek darmkanker | pagina 12 van 21
 bevolkingsonderzoek voorlopig niet te wijzigen, omdat bij deze afkap-             In het kader van wetenschappelijk onderzoek kan het gebruik van een
 waarde de nut-risicoverhouding van het bevolkingsonderzoek gunstig is.9           andere (lagere) afkapwaarde een gunstige nut-risicoverhouding hebben,
                                                                                   als het wetenschappelijk nut opweegt tegen de nadelen en risico’s voor
                                                                                   de deelnemers. De commissie oordeelt dat bij het voorgestelde onderzoek
                                                                                   het noodzakelijke wetenschappelijk nut voor een verlaging van de afkap-
                                                                                   waarde ontbreekt.
                                                                                   3.2.3   Studieopzet
                                                                                   Het voorgestelde onderzoek heeft een gepaard design. Dit betekent dat alle
                                                                                   deelnemers zowel de fecale eiwit-biomarkertest als de FIT uitvoeren. Als bij
                                                                                   één of beide tests de uitslag positief is, wordt de deelnemer doorverwezen
                                                                                   voor coloscopie. Omdat hiermee zekerheid over de diagnose ontstaat,
                                                                                   kunnen de relatieve sensitiviteit en de positief voorspellende waarde van
                                                                                   beide tests worden berekend en vergeleken. De commissie stelt vast dat
                                                                                   deze opzet geschikt is voor de doelstellingen van dit onderzoek.
                                                                                   3.2.4   Onderzoekspopulatie
                                                                                   De aanvragers hebben berekend 10.000 deelnemers nodig te hebben
                                                                                   voor dit onderzoek. Dit is volgens de commissie toereikend om aan te
                                                                                   tonen dat de fecale eiwit-biomarkertest een hogere relatieve sensitiviteit
                                                                                   heeft dan de FIT. Echter, wanneer de afkapwaarde van de FIT niet wordt
                                                                                   verlaagd, wordt het verschil in relatieve sensitiviteit tussen de tests naar
                                                                                   verwachting groter, waardoor er minder deelnemers nodig zijn om dit
 Figuur 1. Hemoglobine concentraties gemeten met twee verschillende FIT
 ontlastingstests bij dezelfde ontlastingsmonsters                                 verschil als statistisch significant te kunnen aantonen.
11        Gezondheidsraad | Nr. 2020/03                                                                                       2                                 13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>                                          WBO: onderzoek naar een fecale eiwit-biomarkertest in het bevolkingsonderzoek darmkanker | pagina 13 van 21
 04 nut-risicoverhouding                                                     het landelijk bevolkingsonderzoek darmkanker. Hoe eerder darmkanker
                                                                             wordt gevonden, hoe groter de kans is op genezing.1 Ook is de behande-
 Een tweede vereiste van de WBO is dat het bevolkingsonderzoek een           ling dan vaak minder zwaar.10 De aanvragers verwachten dat er, bij deel-
 gunstige nut-risicoverhouding moet hebben. Dat betekent dat het te          name van 10.000 mensen, maximaal 17 extra darmkankers en 118 extra
 verwachten nut moet opwegen tegen de mogelijke risico’s voor deelne-        voortgeschreden adenomen gevonden zullen worden door het gebruik
 mers. De commissie stelt vast dat de nut-risicoverhouding ongunstig is      van de fecale eiwit-biomarkertest in combinatie met een lagere afkap-
 wanneer voor de FIT een lagere afkapwaarde wordt gehanteerd dan die         waarde van de FIT (zie figuur 2).
 van het landelijk bevolkingsonderzoek darmkanker. Een lagere afkap-
 waarde heeft namelijk tot gevolg dat er veel meer coloscopieën uitgevoerd   4.2     Risico’s
 moeten worden, terwijl het voor de doelstellingen van dit onderzoek niet    Voor het voorgestelde onderzoek moeten deelnemers thuis twee ontlas-
 nodig is om een lagere afkapwaarde te gebruiken. Wanneer de afkap-          tingsmonsters nemen met de daarvoor ontvangen testbuisjes. Hieraan zijn
 waarde niet verlaagd wordt, is de nut-risicoverhouding gunstig.             geen risico’s verbonden.
 4.1     Nut                                                                 De aanvragers verwachten dat door het voorgestelde wetenschappelijk
 4.1.1   Wetenschappelijk nut                                                onderzoek het aantal positieve testuitslagen zal toenemen van 500 naar
 De commissie is van oordeel dat het voorgestelde onderzoek weten-           900 (zie figuur 2). Aan een positieve uitslag (van de FIT of de fecale
 schappelijk nut heeft, omdat het relevante kennis zal opleveren over        eiwit-biomarkertest), zijn verschillende risico’s verbonden.
 (de meerwaarde van) de fecale eiwit-biomarkertest, die van belang kan
 zijn om het landelijk bevolkingsonderzoek darmkanker te verbeteren.         4.2.1   Psychische belasting
                                                                             Een positieve testuitslag kan (tijdelijke) onrust en stress teweegbrengen,
 4.1.2   Nut voor de individuele deelnemer                                   die in het geval van een fout-positieve uitslag niet nodig zou zijn
 Deelname aan dit onderzoek kan voor de individuele deelnemer gezond-        geweest.11 Bij dit onderzoek zullen er naar verwachting 515 fout-positieve
 heidswinst opleveren, omdat er naar verwachting iets meer kans is op het    uitslagen zijn. Ter vergelijking, bij het landelijk bevolkingsonderzoek zijn
 vinden van voortgeschreden adenomen en darmkanker, vergeleken met           dat er 250 per 10.000 deelnemers (zie figuur 2).
12      Gezondheidsraad | Nr. 2020/03                                                                                    2                                14
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>                                                WBO: onderzoek naar een fecale eiwit-biomarkertest in het bevolkingsonderzoek darmkanker | pagina 14 van 21
                                                                                   4.2.2     Overdiagnostiek en overbehandeling
                                                                                   Bij een positieve testuitslag worden deelnemers doorverwezen voor een
                                                                                   coloscopie, omdat er mogelijk (voortgeschreden) adenomen aanwezig
                                                                                   zijn. Het is bekend dat slechts een klein deel (naar schatting ongeveer
                                                                                   5%) van de adenomen doorgroeit tot darmkanker.12 Dit gegeven leidt
                                                                                   ertoe dat bij zowel het voorgestelde onderzoek als bij het landelijk
                                                                                   ­bevolkingsonderzoek darmkanker, er sprake is van overdiagnose.
                                                                                    Immers, in verreweg de meeste gevallen zouden de (voortgeschreden)
                                                                                    adenomen geen klachten hebben gegeven en dus zonder (bevolkings)
                                                                                    onderzoek niet zijn gediagnosticeerd. Waarschijnlijk leidt het voorgestelde
                                                                                    onderzoek tot meer overdiagnose dan het landelijk bevolkingsonderzoek,
                                                                                    omdat de fecale eiwit-biomarkertest naar verwachting voornamelijk
                                                                                    ­(voortgeschreden) adenomen opspoort.
                                                                                     Naast overdiagnose leidt opsporing van adenomen ook tot overbehande-
                                                                                     ling. Niet alle adenomen leiden tot darmkanker, maar ze worden tijdens de
                                                                                     coloscopie wel allemaal verwijderd, omdat niet is vast te stellen welke
                                                                                     adenomen onschuldig zijn en welke niet. Zowel bij het voorgestelde
                                                                                     onderzoek als bij het landelijk bevolkingsonderzoek darmkanker, is er
                                                                                     sprake van overbehandeling. Waarschijnlijk leidt het voorgestelde onder-
                                                                                     zoek tot meer overbehandeling dan het landelijk bevolkingsonderzoek,
                                                                                     omdat de fecale eiwit-biomarkertest naar verwachting voornamelijk (voort-
 Figuur 2. Resultaten van het landelijk bevolkingsonderzoek darmkanker versus het    geschreden) adenomen opspoort.
 voorgestelde wetenschappelijk onderzoek bij 10.000 deelnemers
13      Gezondheidsraad | Nr. 2020/03                                                                                         2                               15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>                                            WBO: onderzoek naar een fecale eiwit-biomarkertest in het bevolkingsonderzoek darmkanker | pagina 15 van 21
 4.2.3   Vervolgonderzoek: coloscopie                                          een negatieve testuitslag van de FIT hebben (<47 μg Hb/g feces), maar
 Een coloscopie is een belastende medische handeling, omdat in de              een positieve testuitslag van de fecale eiwit-biomarkertest. Om de meer-
 dagen voorafgaand aan het onderzoek de darm geleegd moet worden               waarde van de eiwit-biomarkertest te onderzoeken en de definitieve
 met een sterk laxeermiddel en er enige tijd niet gegeten mag worden.          ­diagnose bij die deelnemers te kunnen bepalen, zijn deze coloscopieën
 De colo­scopie zelf wordt vaak als pijnlijk en vervelend ervaren.              noodzakelijk. De commissie is daarom van oordeel dat in dit scenario het
 Daarnaast is er een (heel) kleine kans op complicaties (zoals een bloeding     nut van het onderzoek opweegt tegen de risico’s voor deelnemers.
 of perforatie) en in een zeldzaam geval kan een coloscopie fataal
 aflopen.4 De aanvragers verwachten dat er door hun onderzoek 400 extra
 coloscopieën uitgevoerd zullen worden, ten opzichte van het landelijk
 bevolkingsonderzoek.
 Dat er in dit onderzoek veel positieve testuitslagen zullen zijn en dus veel
 coloscopieën uitgevoerd zullen worden, komt deels doordat de aanvra-
 gers de afkapwaarde van de FIT willen verlagen van 47 (de afkapwaarde
 die in het landelijk bevolkingsonderzoek wordt gebruikt) naar 15 μg Hb/g
 feces. De commissie heeft vastgesteld dat een lagere afkapwaarde niet
 nodig is voor de doelstellingen van dit onderzoek (zie hoofdstuk 3).
 Gegeven de nadelen en risico’s die verbonden zijn aan positieve test­
 uitslagen en coloscopieën, oordeelt de commissie dat bij het hanteren
 van een lagere afkapwaarde, de nut-risicoverhouding ongunstig is.
 Wanneer de afkapwaarde van de FIT niet wordt verlaagd, zullen er naar
 verwachting ongeveer 240 extra positieve testuitslagen zijn en dus 240
 extra coloscopieën worden uitgevoerd. Dit gebeurt dan bij deelnemers die
14       Gezondheidsraad | Nr. 2020/03                                                                                  2                               16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>                                            WBO: onderzoek naar een fecale eiwit-biomarkertest in het bevolkingsonderzoek darmkanker | pagina 16 van 21
 05 overeenstemming wettelijke                                                  06 belang van de volksgezondheid
          regels medisch handelen                                               Voor een bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek is,
                                                                                geldt dat een vergunning kan worden geweigerd ‘indien het belang van
 Een derde vereiste van de WBO is dat het bevolkingsonderzoek moet              de volksgezondheid een dergelijk onderzoek niet vordert’. Bij onderzoek dat
 overeenstemmen met de wettelijke regels voor medisch handelen, zoals           gekoppeld zal worden aan een bestaand bevolkingsonderzoek, moet het
 het Besluit bevolkingsonderzoek en de Wet op de geneeskundige                  belang van het bevolkingsonderzoek voorop staan. Het moet daarom
 ­behandelingsovereenkomst (WGBO). De commissie stelt vast dat de               aannemelijk zijn dat de koppeling het bevolkingsonderzoek niet schaadt.
  proefpersoneninformatie niet voldoet aan de eisen van de WGBO en              Volgens de commissie is het waarschijnlijk dat het voorgestelde weten-
  ­Algemene verordening gegevensbescherming (AVG).                              schappelijk onderzoek het bevolkingsonderzoek darmkanker niet schaadt,
                                                                                omdat er voldoende capaciteit is voor de uitvoering van extra coloscopieën.
   5.1    Proefpersoneninformatie
   De commissie heeft de aanvragers schriftelijk vragen gesteld. De aan­-
   vragers hebben op 9 december 2019 geantwoord waarbij zij hebben aan­-
   gegeven de informatiebrief en het toestemmingsformulier aan te passen.
   De commissie oordeelt positief over de voorgestelde aanpassingen,
   maar stelt vast dat de nieuwe versie van de informatiebrief nog niet voldoet
   aan de eisen van de AVG en WGBO. Zo is niet duidelijk welke persoons-
   gegevens worden verzameld, hoe deze gegevens worden verwerkt, wat
   de bewaartermijn is en welke instanties inzage hebben in de persoons­
   gegevens. Verder ontbreken de contactgegevens van de verwerkings­
   verantwoordelijke, de functionaris voor de gegevensbescherming en de
   klachtenfunctionaris. Ten slotte wordt er in de informatiebrief niet ver-
   wezen naar de vindplaats voor informatie over de rechten van betrokkene.
15        Gezondheidsraad | Nr. 2020/03                                                                                 2                                 17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>                                          WBO: onderzoek naar een fecale eiwit-biomarkertest in het bevolkingsonderzoek darmkanker | pagina 17 van 21
 07 kosten vervolgonderzoek
 Bij deelname aan het voorgestelde onderzoek zullen deelnemers met           Bij deelnemers met een positieve testuitslag van de FIT, is er sprake
 een positieve testuitslag van de FIT of van de fecale eiwit-biomarkertest   van een medische indicatie om een coloscopie te ondergaan. Dit is
 worden doorverwezen voor vervolgonderzoek (intake en coloscopie).           medisch-specialistische zorg die vanuit de basisverzekering van de
 De aanvragers willen de zorgkosten die dat met zich meebrengt onder de      ­Zorgverzekeringswet wordt betaald.15 Echter, bij een positieve testuitslag
 zorgverzekering van de deelnemer laten vallen (de kosten kunnen (deels)      van de biomarkertest en een negatieve testuitslag van de FIT, is er op
 ten laste komen van het eigen risico). Hoewel het op grond van de Neder-     basis van de huidige stand van de wetenschap geen sprake van een
 landse wetgeving niet verboden is om deelnemers mee te laten betalen         medische indicatie. Met het voorgestelde onderzoek wordt immers
 aan medisch-wetenschappelijk onderzoek, acht de commissie het onwen-         ­onderzocht of de eiwit-biomarkertest geschikt zou kunnen zijn om voort­
 selijk en staat het op gespannen voet met de ethische normen voor             geschreden neoplasie vroegtijdig op te sporen. De commissie acht het
 wetenschappelijk onderzoek.13,14 De deelnemers dienen met hun deel-           onwenselijk dat de kosten van vervolgonderzoek bij een negatieve uitslag
 name immers primair een algemeen belang, waar zij (soms) ook persoon-         van de FIT, door de deelnemers zelf moet worden betaald en adviseert
 lijk baat bij kunnen hebben.                                                  dus dat deze kosten niet voor rekening van de deelnemer komen.
16       Gezondheidsraad | Nr. 2020/03                                                                                2                                  18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>                                         WBO: onderzoek naar een fecale eiwit-biomarkertest in het bevolkingsonderzoek darmkanker | pagina 18 van 21
 08 advies
 In dit advies heeft de Commissie Bevolkingsonderzoek in het kader van      De commissie adviseert de staatssecretaris van VWS daarom om de
 de WBO een vergunningaanvraag van het Antoni van Leeuwenhoek               vergunning te verlenen onder de volgende voorwaarden:
 (AVL), Nederlands Kanker Instituut (NKI) beoordeeld, voor een onderzoek    • Voor de FIT wordt de afkapwaarde gehanteerd van het landelijk
 naar een fecale eiwit-biomarkertest binnen het landelijk bevolkings­          bevolkings­­onderzoek darmkanker (47 μg Hb/g feces). Dit betekent dat
 onderzoek darmkanker. De commissie is van oordeel dat het voorgestelde        alleen deelnemers met een FIT > 47 μg Hb/g feces en/of een positieve
 onderzoek wetenschappelijk deugdelijk is, maar dat de nut-risico­             testuitslag van de fecale eiwit-biomarkertest worden doorverwezen
 verhouding ongunstig is wanneer een afkapwaarde van 15 μg Hb/g feces          voor coloscopie.
 voor de FIT wordt gehanteerd. De nut-risicoverhouding is wel gunstig       • De steekproefomvang wordt opnieuw berekend waarbij in de
 wanneer de afkapwaarde gelijk wordt gehouden aan die van het landelijk        berekeni­ng de relatieve sensitiviteit van de FIT bij een afkapwaarde
 bevolkings­onderzoek (47 μg Hb/g feces), zonder dat dat gevolgen heeft        van 47 μg Hb/g feces wordt meegenomen in de berekening.
 voor de wetenschappelijke deugdelijkheid.                                  • De proefpersoneninformatie wordt aangepast aan de eisen van
                                                                               de AVG en de WGBO.
                                                                            • Bij deelnemers met een negatieve uitslag van de FIT en een positieve
                                                                               uitslag van de biomarkertest komen de kosten van het vervolg­
                                                                               onderzoek niet voor rekening van de deelnemer.
17       Gezondheidsraad | Nr. 2020/03                                                                                 2                             19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>                                           WBO: onderzoek naar een fecale eiwit-biomarkertest in het bevolkingsonderzoek darmkanker | pagina 19 van 21
 literatuur                                                                      NVGE: https://www.nvge.nl/files/files/20VJ%20Programmaboek%20
                                                                                 -%20website%20versie_0.pdf. Geraadpleegd: maart 2020.
 1
    Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL). Cijfers over kanker.            8
                                                                                 Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: CT-colografie en
    www.cijfersoverkanker.nl. Geraadpleegd: februari 2020.                       coloscopie vergeleken; de COCOS-trial. Den Haag, 2009; publicatienr.
 2
    Heitman SJ, Ronksley PE, Hilsden RJ, Manns BJ, Rostom A,                     2009/03WBO.
    Hemmelgarn BR. Prevalence of adenomas and colorectal cancer in            9
                                                                                 Gezondheidsraad. Afkapwaarde in bevolkingsonderzoek darmkanker.
    average risk individuals: a systematic review and meta-analysis.             Den Haag, 2019; publicatienr. 2019/13.
    Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7(12): 1272-8.                           10
                                                                                 Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL). Richtlijn
 3
    RIVM. De ontlastingstest. https://www.rivm.nl/bevolkingsonderzoek-           colorectaalcarcinoom. https://www.oncoline.nl/colorectaalcarcinoom.
    darmkanker-voor-professionals/achtergrond-en-ontwikkelingen/feiten-          Geraadpleegd: februari 2020.
    en-cijfers/ontlastingstest. Geraadpleegd: februari 2020.                  11
                                                                                 van der Velde JL, Blanker MH, Stegmann ME, de Bock GH, Berger MY,
 4
    Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) Monitor                             Berendsen AJ. A systematic review of the psychological impact of
    bevolkingsonderzoek darmkanker 2018. www.iknl.nl/                            false-positive colorectal cancer screening: What is the role of the
    darmkankermonitor. Geraadpleegd: februari 2020.                              general practitioner? Eur J Cancer Care 2017; 26(3): e12709.
 5
    Tibble J, Teahon K, Thjodleifsson B, Roseth A, Sigthorsson G,             12
                                                                                 Shinya H, Wolff WI. Morphology, anatomic distribution and cancer
    Bridger S, et al. A simple method for assessing intestinal inflammation      potential of colonic polyps. Ann Surg 1979; 190(6): 679-83.
    in Crohn’s disease. Gut 2000; 47(4): 506-13.                              13
                                                                                 World Medical Association. World Medical Association Declaration
 6
    Moroi M, Aoki N. Isolation and characterization of alpha2-plasmin            of Helsinki: ethical principles for medical research involving human
    inhibitor from human plasma. A novel proteinase inhibitor which inhibits     subjects. JAMA 2013; 310(20): 2191-4.
    activator-induced clot lysis. J Biol Chem 1976; 251(19): 5956-65.         14
                                                                                 Ploem C, Dute J. Proefpersonen laten mee betalen aan onderzoek?
 7
    de Klaver W, Wisse PHA, de Wit M, Bosch LJW, Jimenez CR,                     Nederlands Juristenblad 2016; (26): 1835-7.
    Fijneman RJA, et al. Novel fecal protein biomarker test for improved      15
                                                                                 Besluit zorgverzekering (tekst geldend op 01-01-2020), Stb. 2005, 389.
    colorectal cancer screening.
18       Gezondheidsraad | Nr. 2020/03                                                                                  2                             20
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>                                                            WBO: onderzoek naar een fecale eiwit-biomarkertest in het bevolkingsonderzoek darmkanker | pagina 20 van 21
 Commissie en geraadpleegde deskundigen                                                               Waarnemers:
                                                                                                      •  mr. M.G. Kleefkens, VWS, Den Haag
 Samenstelling Commissie Bevolkingsonderzoek voor advies WBO: onderzoek naar een fecale               •  drs. A.J.J. Lock, RIVM, Bilthoven
 eiwit-biomarkertest in het bevolkingsonderzoek darmkanker:                                           •  R. van Tol, VWS, Den Haag
 •  prof. dr. O.M. Dekkers, hoogleraar klinische epidemiologie en internist, LUMC, Leiden, voorzitter
 •  prof. dr. M.C. Cornel, hoogleraar community genetics and public health genomics, Amsterdam UMC,   Secretarissen:
    Amsterdam, vicevoorzitter                                                                         •  dr. J.D. van der Berg, Gezondheidsraad, Den Haag
 •  dr. E.M.M. Adang, hoofddocent gezondheidseconomie, Radboudumc, Nijmegen                           •  dr. M.J. Emaus, Gezondheidsraad, Den Haag
 •  prof. dr. H.H.J. Das, hoogleraar communicatie & beïnvloeding, Radboud Universiteit, Nijmegen
 •  dr. mr. Y. Drewes, arts, gezondheidsjurist, LUMC, Leiden                                          De commissie heeft de onderstaande deskundigen geraadpleegd:
 •  dr. P.J.M. Elders, hoofddocent afdeling huisartsgeneeskunde en ouderenzorg, Amsterdam UMC,        •  dr. D.J. Bac, MDL-arts, Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede
    Amsterdam                                                                                         •  dr. M.A.M. Frasa, klinisch chemicus-endocrinoloog, LangeLand Ziekenhuis, Zoetermeer
 •  prof. dr. C.H. van Gils, hoogleraar klinische epidemiologie van kanker, UMC Utrecht, Utrecht
 •  dr. A. Krom, ethicus, Ethiek Instituut, Universiteit Utrecht
 •  prof. dr. I.M. van Langen, hoogleraar klinische genetica, UMCG, Groningen
 •  prof. dr. B.J.C. Middelkoop, hoogleraar public health, LUMC, Leiden
 •  mr. dr. M.C. Ploem, gezondheidsjurist, Amsterdam UMC, Amsterdam
 •  dr. J.J. van Tol-Geerdink, onderzoeker gezamenlijke besluitvorming in oncologische zorg,
    Radboudumc, Nijmegen
 •  prof. dr. J.W.R. Twisk, hoogleraar toegepaste biostatistiek, Amsterdam UMC, Amsterdam
19         Gezondheidsraad | Nr. 2020/03                                                                                                                     2                               21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre> De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap
 ten aanzien van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
 De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden van Volksgezondheid, Welzijn en Sport; Infrastructuur en Waterstaat;
 Sociale Zaken en Werkgelegenheid en Landbouw, Natuur en Voedselkwaliteit. De raad kan ook op eigen initiatief adviezen uitbrengen, en ontwikke-
 lingen of trends ­signaleren die van belang zijn voor het overheidsbeleid.
 De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
 benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
 U kunt dit document downloaden van www.gezondheidsraad.nl.
 Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
 Gezondheidsraad. WBO: onderzoek naar een fecale eiwit-biomarkertest in
 het bevolkingsonderzoek darmkanker
 Den Haag: Gezondheidsraad, 2020; publicatienr. 2020/03.
 Infographics: VormVijf
 Auteursrecht voorbehouden
20       Gezondheidsraad | Nr. 2020/03                                                                              2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>