<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>BCG-vaccinatie en
COVID-19
Aan: de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr. 2020/20, Den Haag, 5 oktober 2020
                                                       2 2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre> Inhoud                                                                                    BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 2 van 52
 inhoud
      Samenvatting                                            3 04 Onderzoek naar BCG-vaccinatie bij COVID-19                     28
                                                                    4.1  Klinische trials                                           29
  01 Inleiding                                                5    4.2  Kansen en beperkingen                                      32
      1.1  Aanleiding                                         6
      1.2  Adviesaanvraag                                     6 05 Conclusie en aanbevelingen                                     35
      1.3  Werkwijze                                          6    5.1  Stand van wetenschap                                       36
      1.4  Leeswijzer                                         7    5.2  Onderzoek                                                  36
                                                                    5.3  Specifieke vaccins en beloop van de pandemie               37
  02 Ziektelast als gevolg van COVID-19                       8    5.4  Implementatieaspecten                                      37
      2.1  SARS-CoV-2                                         9
      2.2  COVID-19                                          10    Literatuur38
      2.3  Epidemiologie                                     11
                                                                    Bijlage46
  03 Non-specifieke effecten van BCG-vaccinatie             18     A    Beoordelingskader                                          47
      3.1  BCG-vaccinatie                                    19
      3.2  Non-specifieke effecten                           19
      3.3  Werkzaamheid en effectiviteit van BCG-vaccinatie  20
      3.4  Veiligheid                                        25
      3.5  Kosteneffectiviteit                               27
      3.6  Aanvaardbaarheid                                  27
1       Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                 2                               3
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre> Samenvatting                                                                                          BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 3 van 52
 samenvatting
 Vooralsnog is er geen vaccin tegen SARS-CoV-2,   Ziektelast nu hoog, ontwikkelingen onzeker        onderliggende mechanismen. Bij volwassenen
 het virus dat COVID-19 veroorzaakt. Van het      COVID-19 is een luchtweginfectie die een mild     zijn nog minder gegevens bekend over de
 vaccin tegen tuberculose (Bacillus Calmette-     beloop kan hebben, maar ook zeer ernstig kan      werkzaamheid van BCG-vaccinatie bij andere
 Guérin, BCG) is bekend dat het ook effect        verlopen, met ziekenhuisopname en sterfte tot     luchtweginfecties dan tuberculose. Uit de
 heeft op andere infecties dan tuberculose,       gevolg. Een uitbraak in China heeft geleid tot    beperkte beschikbare studies komt de suggestie
 onder meer op luchtweginfecties (het zogeheten   een pandemie. In Nederland is ook sprake van      naar voren dat BCG-vaccinatie een beschermend
 non-specifieke effect). Als dit vaccin een       een hoge ziektelast: hier zijn tot 8 september    effect op luchtweginfecties bij volwassenen zou
 beschermend effect zou hebben bij een infectie   2020 ruim 76.000 bevestigde ziektegevallen        kunnen hebben. De beschikbare gegevens
 met SARS-CoV-2, kan BCG-vaccinatie mogelijk      en ruim 6.200 bevestigde sterfgevallen            geven echter geen uitsluitsel over de werkzaam­
 ingezet worden om de tijd te overbruggen tot     vastgesteld. Omdat niet iedereen is getest,       heid en effectiviteit van BCG-vaccinatie als
 er een specifiek vaccin is tegen SARS-CoV-2.     liggen de werkelijke aantallen hoger. Hoe de      mogelijke bescherming tegen COVID-19.
 Daarom heeft de minister van VWS de              verspreiding van het virus zich verder gaat
 Gezondheidsraad gevraagd de stand van            ontwikkelen is onzeker.                           Analyse veiligheid bij COVID-19 nodig
 wetenschap hierover op een rij te zetten.                                                          De vaccinatie wordt als veilig beoordeeld bij
 De Commissie COVID-19 en BCG-vaccinatie          Werkzaamheid en effectiviteit onduidelijk         kinderen en de commissie ziet in het algemeen
 heeft dit gedaan en is daarbij uitgegaan van het De non-specifieke effecten van BCG-vaccinatie     geen reden om aan te nemen dat dat bij
 kader dat de raad hanteert bij de beoordeling    zijn toe te schrijven aan het aangeboren          gezonde volwassenen anders is. Echter, een
 van vaccinaties.                                 immuun­­systeem: dat reageert na vaccinatie met   gedegen analyse van de veiligheid bij gebruik
                                                  BCG sterker bij een infectie. Onderzoek bij       voor COVID-19 is van belang, omdat de
                                                  kinderen wijst op positieve effecten, maar levert werkzaamheid van BCG-vaccinatie berust op
                                                  geen overtuigende aanwijzingen op over de         toegenomen activiteit van het aangeboren
2        Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                             2                                4
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre> Samenvatting                                                                                              BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 4 van 52
 immuunsysteem. Dat zou een risico kunnen zijn,   BCG-vaccinatie bij COVID-19. Deze worden              en de duur van de werkzaamheid. Aanvullend
 omdat de ernstigste ziektebeelden bij COVID-19   meestal uitgevoerd bij zorgpersoneel en in            onderzoek is daarvoor aangewezen, waarvan
 ontstaan door hyperreactiviteit van het          mindere mate bij ouderen en bij mensen met            een deel, bij gebleken werkzaamheid, na de
 immuunsysteem.                                   onderliggende aandoeningen. Naar verwachting          eventuele introductie van de vaccinatie
                                                  zullen in 2021 de eerste resultaten beschikbaar       uitgevoerd moet worden door middel van
 Kosteneffectiviteit en aanvaardbaarheid niet     zijn. De commissie verwacht dat de onder­             follow-up en monitoring. Ook centrale regie
 te beoordelen                                    zoeken belangrijke inzichten zullen opleveren.        en coördinatie zijn groot belang, op zowel
 Op dit moment is er over de kosteneffectiviteit                                                        nationaal als internationaal niveau (WHO,
 van BCG-vaccinatie bij COVID-19 niets bekend.    Advies: herbeoordeling zodra de uitkomsten            European Centre for Disease Prevention and
 Ook zijn er te weinig gegevens om nut en risico  van de lopende trials bekend zijn                     Control). Andere aspecten die een rol spelen bij
 van deze vaccinatie bij COVID-19 te kunnen       Er zijn vooralsnog te weinig gegevens beschik­        de toekomstige afweging van inzet van
 afwegen. Bij toekomstige beoordeling van de      baar om te beoordelen of BCG-vaccinatie               BCG-vaccinatie bij COVID-19 zijn het beloop van
 aanvaardbaarheid speelt mee dat in Nederland     tegen COVID-19 ingezet zou kunnen worden.             de epidemiologische situatie en de ontwikkeling
 het BCG-vaccin alleen geregistreerd is voor      Daarom adviseert de commissie de uitkomsten           van een specifiek vaccin tegen het virus.
 vaccinatie tegen tuberculose. Bovendien zou      van lopende onderzoeken af te wachten.
 grootschalig gebruik van BCG om COVID-19 te      De commissie zal het onderzoek volgen en na
 bestrijden, kunnen leiden tot een tekort aan     het beschikbaar komen van voldoende weten­
 vaccin in landen waar de vaccinatie noodzakelijk schappelijke gegevens de situatie opnieuw
 is om tuberculose bij kinderen te voorkomen.     beoordelen. De commissie verwacht dat daar­
                                                  naast nog andere vragen beantwoord zullen
 Nieuwe inzichten te verwachten uit lopend        moeten worden. Dan gaat het om de effectiviteit
 onderzoek                                        buiten onderzoeksverband, specifieke veiligheids­­­­­
 De afgelopen tijd zijn diverse onderzoeken       aspecten bij COVID-19, de werkzaamheid bij
 gestart naar de werkzaamheid van                 specifieke groepen (zoals kwetsbare ouderen)
3        Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                 2                                 5
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 01 | Inleiding            BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 5 van 52
 01
 inleiding
4      Gezondheidsraad | Nr. 2020/20           2                                6
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 01 | Inleiding                                                                                  BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 6 van 52
 1.1     Aanleiding                                                          Vanwege de benodigde specifieke expertise bij de beantwoording van de
 Sinds begin 2020 is sprake van een pandemie van SARS-CoV-2, het virus       adviesaanvraag heeft de voorzitter van de Gezondheidsraad een tijdelijke
 dat COVID-19 veroorzaakt. Vooralsnog is er geen vaccin beschikbaar dat      commissie geïnstalleerd. De samenstelling van die commissie staat
 specifiek is gericht tegen dit virus. Een specifiek vaccin is mogelijk over achter in dit advies. Het advies is getoetst door de beraadsgroep van
 een half jaar beschikbaar, maar dat kan evengoed nog jaren duren.           de Gezondheidsraad en op 5 oktober 2020 door de voorzitter van de
 Bacillus Calmette-Guérin, het vaccin tegen Mycobacterium tuberculosis,      Gezondheidsraad aangeboden aan de minister van VWS.
 leidt behalve tot een specifieke reactie tegen tuberculose, ook tot
 non-specifieke effecten tegen andere infecties, zoals luchtweginfecties.    1.3     Werkwijze
 BCG-vaccinatie zou daarom mogelijk ook een beschermend effect kunnen        De commissie brengt de stand van wetenschap van BCG-vaccinatie en
 hebben bij een infectie met SARS-CoV-2. Als dat het geval is, kan           COVID-19 in kaart aan de hand van het beoordelingskader dat de
 BCG-vaccinatie mogelijk ingezet worden om de periode te overbruggen         Gezondheidsraad voor vragen over vaccinaties hanteert. Het kader omvat
 totdat er een specifiek vaccin beschikbaar is tegen SARS-CoV-2.             verschillende criteria die worden beoordeeld om te bepalen of een vaccin
                                                                             in aanmerking komt voor gebruik in een (publiek) vaccinatieprogramma
 1.2     Adviesaanvraag                                                      (zie kader). Voor elk criterium geeft de commissie aan welke kennis nu
 Op 4 juni 2020 vroeg de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport      beschikbaar is, maar ook welke er nog ontbreekt. Hiervoor wordt zoveel
 (VWS) de Gezondheidsraad advies uit te brengen over BCG-vaccinatie en       mogelijk gebruik gemaakt van peer-reviewed publicaties uit weten­
 COVID-19. De minister ontvangt graag op korte termijn een overzicht van     schappelijke tijdschriften. Recente gegevens over de ziektelast van
 de stand van de wetenschap ten aanzien van BCG-vaccinatie. De advies-       COVID-19 zijn verkregen van het RIVM. De commissie heeft daarnaast
 aanvraag staat op www.gezondheidsraad.nl.                                   deskundigen geraadpleegd (een overzicht staat achter in dit advies) om
                                                                             meer inzicht te krijgen in BCG-vaccinatie en het onderzoek dat daarnaar
                                                                             gedaan wordt.
5        Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                 2                              7
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 01 | Inleiding                                                                                              BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 7 van 52
   Het kader voor advisering over vaccinaties                                           1.4     Leeswijzer
   De Gezondheidsraad hanteert een vast kader voor de advisering over vaccinaties       In hoofdstuk 2 beschrijft de commissie de ziektelast als gevolg van
   om te bepalen of een vaccinatie een plek in een publiek programma moet krijgen,      COVID-19. Een aanmerkelijke ziektelast is het eerste criterium waaraan
   als essentiële zorg kan worden aangemerkt, of individuele zorg is (voor eigen        voldaan moet worden om vaccinatie te overwegen. In hoofdstuk 3 wordt
   rekening). 1,2
                  Daarbij beoordeelt de raad of er sprake is van een aanmerkelijke
                                                                                        aan de hand van de overige criteria de stand van wetenschap over
   ziektelast en, of vaccinatie effectief, veilig, aanvaardbaar en doelmatig is. Is dat
                                                                                        BCG-vaccinatie weergegeven. Hoofdstuk 4 geeft een overzicht van
   het geval dan komt een vaccinatie volgens de Gezondheidsraad mogelijk in
   aanmerking voor invoering. Vervolgens is de vraag welke rol de overheid daarbij      klinische trials naar BCG-vaccinatie bij COVID-19. Ook wordt ingegaan
   zou moeten spelen. Bij de bepaling welke overheidsbemoeienis aangewezen is,          op de inzichten die deze trials zouden kunnen geven in de werkzaamheid,
   gelden twee uitgangspunten. De eerste is de taak die de overheid heeft in de         veiligheid en effectiviteit van BCG-vaccinatie bij COVID-19. In het
   bescherming van de bevolking en het maatschappelijk leven. Daaruit volgt dat de
                                                                                        afsluitende hoofdstuk 5 trekt de commissie haar conclusies en doet zij
   overheid een duidelijkere rol heeft naarmate een infectie door het besmettelijke
                                                                                        een aantal aanbevelingen.
   karakter een belemmering kan vormen voor het maatschappelijke leven en
   individuen zichzelf moeilijk kunnen beschermen. Dan is er reden om een
   vaccinatie op te nemen in een publiek programma. Het tweede uitgangspunt is
   het streven van de overheid naar een rechtvaardige verdeling van zorg. Dat geldt
   wanneer sprake is van essentiële zorg, waarbij van belang is dat de groepen voor
   wie bescherming het meest urgent is ook daadwerkelijk beschermd worden.
   Bijlage A bevat een overzicht van het spectrum van vaccinatiezorg en de criteria
   die de raad hanteert bij de beoordeling van vaccinaties.
6        Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                           2                                8
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 02 | Ziektelast als gevolg van COVID-19 BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 8 van 52
 02
 ziektelast als gevolg
 van COVID-19
7      Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                         2                                9
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 02 | Ziektelast als gevolg van COVID-19                                                      BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 9 van 52
 COVID-19 is een luchtweginfectie waarvan het beloop mild kan zijn,       SARS-CoV-2 wordt voornamelijk verspreid door druppels (diameter >5-10
 maar ook zeer ernstig met ziekenhuisopname en sterfte tot gevolg.        μm) die afkomstig zijn uit de luchtwegen van geïnfecteerde personen.
 De ziekte wordt veroorzaakt door een infectie met severe acute           Door praten, hoesten of niezen komen geïnfecteerde druppels vrij en
 respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Dit virus werd begin    mensen die dichtbij staan kunnen zo besmet raken.5-7 Dit wordt druppel­
 2020 voor het eerst in mensen gedetecteerd. Een uitbraak van het virus   infectie genoemd. Het virus kan zich ook via kleine druppels (<5 μm) en
 in China heeft geleid tot een pandemie. In Nederland is ook sprake van   druppelkernen in de lucht verspreiden (aerogene verspreiding).6-8
 een hoge ziektelast – tot begin september zijn ruim 76.000 bevestigde    Besmetting is ook mogelijk als (voldoende) geïnfecteerde druppels
 ziektegevallen en ruim 6.200 bevestigde sterfgevallen gemeld. Omdat niet afkomstig van besmette oppervlakten of voorwerpen via de handen de
 iedereen die ziek is (geweest), ook getest is op de aanwezigheid van     slijmvliezen van de neus, mond of ogen bereiken. Vooralsnog is
 SARS-CoV-2, liggen de werkelijke aantallen ziektegevallen en             onduidelijk of verspreiding via de feces ook mogelijk is. Ook is er nog
 sterfgevallen hoger.                                                     onzekerheid over de mate van besmettelijkheid van het virus. Dit komt
                                                                          omdat nog niet duidelijk is wanneer, in welke mate en in welke
 2.1     SARS-CoV-2                                                       omstandigheden geïnfecteerde personen het virus kunnen overdragen.
 Eind 2019 kwam vanuit China de eerste melding van een opvallend aantal   Wel is bekend dat mensen besmettelijk zijn in zowel de symptomatische
 mensen met een onverklaarbare pneumonie.3 Begin januari 2020 werd        fase als de presymptomatische fase.7,8 Daarnaast is nog niet bekend hoe
 bekend dat het om een nieuw coronavirus ging, dat niet eerder bij mensen lang het virus buiten het lichaam kan overleven. Schattingen over het
 was gedetecteerd.3,4 Het severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 basale reproductiegetal (R0), variëren tussen 2-4,9-11 wat betekent dat
 (SARS-CoV-2) sprong van dier (waarschijnlijk vleermuizen) over naar de   iemand die geïnfecteerd is gemiddeld tussen de twee en vier anderen
 mens. Het virus is genetisch het meest verwant aan SARS-CoV, een         zal besmetten in een situatie zonder preventieve maatregelen (zoals
 ander coronavirus dat in 2002 vanuit de dierenwereld werd geïntroduceerd anderhalve meter afstand houden) of (groeps)immuniteit.        
 en verantwoordelijk was voor severe acute respiratory syndrome (SARS).3
 Een infectie met SARS-COV-2 kan leiden tot de ziekte COVID-19.
8       Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                              2                              10
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 02 | Ziektelast als gevolg van COVID-19                                                            BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 10 van 52
 2.2     COVID-19                                                               en in het brein. Het ziektebeeld kan verder verslechteren door
 2.2.1   Ziektebeeld                                                            trombotische complicaties, zoals een longembolie, hart- of herseninfarct,
 Een infectie met SARS-CoV-2 leidt niet direct tot klachten. De incubatietijd   septische shock en multi-orgaanfalen waaraan patiënten kunnen
 is gemiddeld ongeveer zes dagen, maar varieert tussen de twee en               overlijden.14,15 Patiënten die herstellen kunnen last houden van long-,
 veertien dagen.5,12 Na deze periode kunnen veel verschillende klachten         hart- of neurologische klachten. Dit kan ook voorkomen bij patiënten die
 optreden zoals verkoudheidsklachten, hoesten, koorts, vermoeidheid,            een milde infectie hebben gehad. Over de ernst en duur van deze
 duizeligheid, kortademigheid, misselijkheid, buikpijn, spierpijn, hoofdpijn of klachten op de lange termijn is nog veel onbekend. IC-patiënten kunnen te
 het verlies van reuk- en/of smaakzin.5,13 De genoemde klachten, de mate        maken krijgen met het post-intensivecaresyndroom – een verzameling van
 waarin deze voorkomen en de ernst ervan verschillen per onderzochte            fysieke, psychische en cognitieve klachten die jaren kunnen aanhouden.16
 populatie. In de meeste gevallen verloopt een infectie mild en herstelt de
 patiënt na enkele dagen tot weken, hoewel langdurige klachten zoals            2.2.2    Diagnostiek en behandeling
 vermoeidheid ook voorkomen. Een infectie kan echter ook geheel zonder          Of er sprake is van een infectie met SARS-CoV-2 wordt vastgesteld door
 klachten verlopen of juist zeer ernstig waarbij ziekenhuisopname               laboratoriumonderzoek. Met een real-time reverse-transcriptie
 noodzakelijk is. Dat laatste is het geval wanneer het virus de lagere          polymerasekettingreactie-(rRT-PCR)test wordt gekeken of er genetisch
 luchtwegen bereikt en de longblaasjes aantast, wat leidt tot een               materiaal (RNA) van het virus aanwezig is in sputum of monsters uit de
 (dubbelzijdige) pneumonie. Door het toedienen van extra zuurstof kan           neus- of keelholte.5 Daarnaast kunnen met een CT-scan van de thorax
 een patiënt deze periode van zuurstoftekort overbruggen en herstellen.         afwijkingen in de longen worden vastgesteld die kunnen wijzen op
 Het ziektebeeld kan echter ook plots verergeren door vermeerdering van         COVID-19.17 In combinatie met klinische symptomen en bloedonderzoek
 het virus en hyperreactiviteit van het immuunsysteem dat leidt tot verdere     kan een inschatting gemaakt worden of er sprake is van COVID-19.
 schade aan de longen. Dit kan resulteren in een acuut respiratoir distress     Met bloedonderzoek (serologie) kan aangetoond worden of er antistoffen
 syndroom (ARDS), waardoor patiënten een nog groter zuurstoftekort              in het lichaam aanwezig zijn, die duiden op een doorgemaakte infectie.
 oplopen en invasief beademd moeten worden op de intensive care.
 Naast respiratoire problemen kan de infectie ook leiden tot (ernstige)         Bij milde infecties herstellen patiënten vanzelf. Patiënten met een ernstige
 cardiale en neurologische klachten, waaronder ontstekingen van het hart        infectie krijgen in het ziekenhuis vaak extra zuurstof toegediend of worden
9        Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                     2                               11
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 02 | Ziektelast als gevolg van COVID-19                                                         BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 11 van 52
 invasief beademd, omdat het virus de longen aantast. Vanwege de              infectie als zij onbeschermd werken. Dit geldt ook voor personeel in
 complicaties die kunnen optreden, worden patiënten behandeld met             verpleeghuizen of woonzorgcentra, waar nauw contact is tussen
 antistollingsmiddelen, anti-inflammatoire middelen, en – bij een co-infectie bewoners en werknemers. Andere sectoren waar het risico op een infectie
 – antibiotica.18 Daarnaast worden er middelen ingezet die ook werkzaam       verhoogd is, zijn de landbouw en de voedselindustrie (de vleesverwerkende
 zijn tegen andere infecties en aandoeningen, zoals remdesivir en             industrie en de industrie waar verse producten zoals groente, vlees en vis
 dexamethason.18 Tot slot zijn wereldwijd klinische trials opgezet naar       worden verwerkt). Dit zou veroorzaakt kunnen worden door werken in
 verschillende middelen, waaronder monoklonale antistoffen, om de             koude ruimtes met een hoge luchtvochtigheid en sociale omstandigheden
 werkzaamheid bij COVID-19 te onderzoeken.19-21                               van werknemers zoals de woonsituatie (meerdere personen op kleine
                                                                              kamers) en gezamenlijk vervoer naar de werkplek.
 2.2.3    Risicofactoren en risicogroepen
 Het beloop van COVID-19 verschilt sterk tussen patiënten, van een            2.3     Epidemiologie
 infectie die nauwelijks klachten geeft tot een die leidt tot IC-opname en    Het SARS-Cov-2-virus werd begin 2020 in de China stad Wuhan voor het
 overlijden. Gebleken is dat ouderen en mensen met een aandoening             eerst gedetecteerd bij mensen. Het virus verspreidde zich daarna snel
 zoals hart- en vaatziekten, diabetes mellitus of obesitas, een verhoogd      over de wereld, met een enorme toename in het aantal infecties tot
 risico lopen op een zeer ernstige of fatale infectie.22-24 Daarnaast zijn er gevolg. Op 11 maart 2020 verklaarde de Wereldgezondheidsorganisatie
 studies verschenen die een relatie suggereren tussen de mate van lucht­      (WHO) dat de uitbraak van SARS-Cov-2 een pandemie is.28
 verontreiniging en het ziektebeloop.25-27 Er is echter nog veel onderzoek
 nodig om te bepalen in welke mate, op welke manier en welke vormen van       2.3.1   Nederland
 luchtverontreiniging van invloed zouden kunnen zijn op het ziektebeloop.     De eerste COVID-19-patiënt in Nederland werd gemeld op 27 februari 2020.
                                                                              Naar nu blijkt werd het virus in de periode daarvoor al geïntroduceerd in
 Het risico om met SARS-CoV-2 geïnfecteerd te raken is verhoogd               Nederland. Patiënten bij wie later COVID-19 is vastgesteld, meldden dat
 naarmate de blootstelling aan het virus verhoogd is. Werknemers in de        zij sinds eind januari of begin februari hieraan gerelateerde klachten
 zorg hebben vanwege hun vele contacten met COVID-19-patiënten of             hadden.29 Sindsdien verspreidde het virus zich snel, met name onder
 tijdens een periode van toenemende circulatie, een verhoogd risico op        inwoners van Noord-Brabant en Zuid-Holland. De verspreiding werd
10       Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                   2                              12
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 02 | Ziektelast als gevolg van COVID-19                                                        BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 12 van 52
 waarschijnlijk versneld door de viering van carnaval (22-25 februari) en de ziektegevallen per 100.000 personen per week, maar sinds eind juli is
 voorjaarsvakantie (22 februari – 1 maart), waarin velen op skivakantie zijn weer een stijging te zien tot bijna 30 gevallen per 100.000 in de eerste
 geweest in gebieden waar het virus circuleerde en zo het virus meenamen     week van september. In totaal telt Nederland tot 8 september 2020
 naar Nederland. Begin maart nam het aantal bevestigde ziektegevallen        10.00 uur, 76.548 bevestigde ziektegevallen en 6.244 bevestigde
 snel toe – op 10 maart waren er meer dan 500 bevestigde ziektegevallen,     sterfgevallen. De werkelijke aantallen zijn hoger (zie kader Werkelijke
 drie dagen later meer dan 1.100. Een piek in het aantal bevestigde          aantallen) en kunnen met behulp van gegevens uit serologisch onderzoek
 gevallen wordt bereikt in de periode tussen 24 maart en 23 april.           geschat worden. In zulk onderzoek wordt gekeken naar antistoffen in het
 Per dag kwamen er gemiddeld ongeveer 1.000 bevestigde patiënten bij         bloed die duiden op een doorgemaakte infectie en daaruit bleek dat 3 tot
 en overleden er gemiddeld 140 bevestigde patiënten (zie figuur 1 op         5% van de onderzochte personen antistoffen bij zich draagt.30,31
 pagina 13). De incidentie van bevestigde ziektegevallen ligt in die weken   Omgerekend dit zou betekenen dat tot begin september ongeveer 1,4
 (24 maart – 23 april) boven de 40 per 100.000 personen per week.            miljoen mensen in Nederland de infectie zouden hebben doorgemaakt.
 Daarna namen de aantallen af, waarschijnlijk als gevolg van de              Het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS) berekent op basis van
 maatregelen die de regering genomen heeft om verdere verspreiding van       doodsoorzaakverklaringen het aantal sterfgevallen en meldt dat in maart
 het virus tegen te gaan (zie kader Coronamaatregelen). De incidentie        en april in totaal 6.331 personen zijn overleden aan COVID-19.32
 daalde in de maanden daarna naar minder dan 8 bevestigde
11       Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                2                               13
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 02 | Ziektelast als gevolg van COVID-19                                                                                                                                                              BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 13 van 52
 Tot 8 september 2020 telde Nederland ruim 76.000 bevestigde ziektegevallen van COVID-19
 met een piek tussen 24 maart en 23 april                                                                                                                                                                        Bevestigde ziektegevallen
                                                                                                                                                                                                                 Bevestigde sterfgevallen
                                      1400
                                      1300
                                      1200
                                      1100
                                      1000
Aantal bevestigde gevallen COVID-19
                                       900
                                       800
                                       700
                                       600
                                       500
                                       400
                                       300
                                       200
                                       100
                                         0
                                          27-feb 5-mrt 12-mrt 19-mrt 26-mrt 2-apr   9-apr 16-apr 23-apr 30-apr 7-mei 14-mei 21-mei 28-mei 4-jun 11-jun 18-jun 25-jun   2-jul   9-jul   16-jul   23-jul   30-jul 6-aug 13-aug 20-aug 27-aug 3-sep
                                                                                                                                     Datum
 Figuur 1: Aantal bevestigde ziektegevallen en sterftegevallen per datum.
 De weergegeven aantallen zijn een onderschatting van de werkelijke aantallen (zie
 kader Werkelijke aantallen). Vanaf 1 juni is het testbeleid aangepast; sindsdien kan
 iedereen met klachten zich laten testen.
12                                           Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                                                                                          2                      14
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 02 | Ziektelast als gevolg van COVID-19                                                        BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 14 van 52
 COVID-19 komt in alle leeftijdsgroepen voor. De helft van alle bevestigde    Over het algemeen werden patiënten vijf tot acht dagen na de eerste
 gevallen betrof personen van 51 jaar of ouder (data tot 8 september 2020     ziekteverschijnselen in het ziekenhuis opgenomen en op de verpleeg­
 10.00 uur). De incidentie van bevestigde ziektegevallen was het hoogst in    afdeling gemiddeld acht dagen behandeld. Meer dan een kwart van de
 de leeftijdsgroepen 85-89 jaar, 90-94 jaar en 95+ jaar met incidentiecijfers patiënten (n=3.401) was tussen de 70-79 jaar oud. De helft van alle in het
 van respectievelijk 1.639, 2.473 en 3.158 per 100.000 personen. Hoge         ziekenhuis opgenomen patiënten was 68 jaar of ouder. Ruim 3.000
 incidentiecijfers van bevestigde ziektegevallen waren ook te zien onder      patiënten zijn opgenomen op de IC. In de periode vóór 1 juli lagen patiënten
 80-84-jarigen (957 per 100.000) en onder 20-24-jarigen (636 per              daar gemiddeld negentien dagen, in de periode vanaf 1 juli is dit gedaald
 100.000). COVID-19 kwam bij kinderen het minst voor – in totaal waren er     naar gemiddeld dertien dagen. Van hen was ruim 70% man, ruim 75%
 547 bevestigde gevallen bij kinderen t/m 9 jaar (incidentie 31 per 100.000)  had overgewicht, en ongeveer 20% had een of meerdere bestaande
 en 761 gevallen bij kinderen van 10 t/m 14 jaar (incidentie 80 per 100.000). aandoeningen zoals een vorm van kanker.33
 De provincies Zuid- en Noord-Holland en Noord-Brabant hadden de
 meeste bevestigde ziektegevallen. In totaal werden daar respectievelijk      Van de patiënten die wegens COVID-19 in het ziekenhuis werden
 21.430, 14.092 en 13.029 diagnoses gesteld en was de incidentie              opgenomen overleed ongeveer 20% (n=~2.700), meestal tussen zes tot
 respectievelijk 578, 489 en 508 per 100.000 personen. Ook in de provincies   acht dagen na opname (data tot 8 september 2020 10.00 uur). Van in
 Utrecht en Limburg waren de incidentiecijfers hoger dan 400 per 100.000.     totaal 6.244 personen is bekend dat zij zijn overleden aan COVID-19.
 Veel besmettingen vonden plaats in verpleeghuizen. In meer dan 1.100         Van alle bevestigde overledenen was ongeveer 60% 80 jaar of ouder,
 verschillende verpleeghuizen zijn uitbraken geweest, waarbij meer dan        ongeveer 25% tussen 70-80 jaar, ongeveer 10% tussen 60-70 jaar en
 8.800 bevestigde ziektegevallen zijn gemeld. De werkelijke aantallen         ongeveer 5% jonger dan 60 jaar. Bevestigde overleden COVID-19-
 liggen hoger, omdat lang niet alle bewoners zijn getest op de                patienten die jonger waren dan 70 jaar hadden in veel gevallen (69%) een
 aanwezigheid van een infectie.                                               al eerder vastgestelde aandoening. In de meeste gevallen was er sprake
                                                                              van een chronische longaandoening, cardiovasculaire aandoeningen of
 Ongeveer een kwart van de bevestigde COVID-19-patiënten werd                 diabetes. Ruim 2.800 bevestigde sterfgevallen betroffen bewoners van
 opgenomen in het ziekenhuis. Tot nu toe zijn in totaal ruim 12.000           verpleeghuizen. Omdat niet iedereen die overleden is, getest is op een
 patiënten opgenomen geweest (data tot 8 september 2020 10.00 uur).           infectie door SARS-CoV-2, zijn de gegevens over sterfte een onder­
13      Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                 2                                  15
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 02 | Ziektelast als gevolg van COVID-19                                                                         BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 15 van 52
 rapportage van het werkelijke aantal. Het CBS meldt in de periode tussen                COVID-19 was vastgesteld door een behandelend arts of schouwarts.32
 begin maart en half mei (de eerste negen weken van de epidemie in                       Van nog eens 1.956 personen was de vermoedelijke doodsoorzaak
 Nederland) een oversterfte van 32%.34 Er overleden bijna 9.000 mensen                   COVID-19, wat het totale sterftecijfer in die maanden op 8.287 brengt.
 meer dan in die periode van het jaar zou worden verwacht, waarschijnlijk                Uit eerste berekeningen blijkt dat het sterftecijfer van COVID-19 (infection
 voor een groot deel toe te schrijven aan COVID-19. Eind juli meldt het                  fatality rate) ongeveer 1% is (L. van Asten, persoonlijke mededeling).
 CBS dat er in maart en april opgeteld 6.331 personen overleden bij wie
   Werkelijke aantallen
   Het aantal ziekte- en sterftegevallen door COVID-19 ligt in werkelijkheid hoger          Omdat in het ziekenhuis (herhaaldelijk) wordt getest om zekerheid te krijgen over
   dan gerapporteerd. Dit komt omdat niet bij iedereen die COVID-19 heeft gehad of          de diagnose, is het beeld van het aantal ziekenhuisopnames en opnames op de
   daaraan gestorven is, de diagnose is vastgesteld. Dit wordt veroorzaakt doordat          intensive care (IC) ten gevolge van COVID-19 volledig.
   niet iedereen met een infectie zich laat testen, bijvoorbeeld omdat iemand geen of       Op basis van gegevens over de ziekenhuisopnames, het aantal positieve
   nauwelijks klachten heeft. Ook is het mogelijk dat de testuitslag fout-negatief is of    testuitslagen en de seroprevalentie (de aanwezigheid van antistoffen in het bloed)
   het afnemen van de test bij de mogelijke patiënt niet goed is uitgevoerd.                wordt een schatting gemaakt van werkelijke aantallen ziektegevallen. Hiermee
   Daarnaast is het testbeleid heel bepalend voor de gerapporteerde aantallen.              wordt het totale aantal infecties in Nederland tot de eerste week van september
   Het testbeleid was in Nederland aanvankelijk gericht op patiënten, reizigers             geschat op ongeveer 1,4 miljoen.
   en zorgpersoneel met klachten passend bij COVID-19 in ziekenhuizen.                      Op basis van doodsoorzaakverklaringen die het Centraal Bureau voor de
   Stapsgewijs werd het testbeleid verruimd voor patiënten en zorgpersoneel buiten          Statistiek (CBS) verzamelt en verwerkt, wordt bepaald wat de vastgestelde en
   de ziekenhuizen en voor andere beroepsgroepen. Sinds 1 juni is het voor                  vermoedelijke sterfte aan COVID-19 is geweest. De (vermoedelijke) doodoorzaak
   iedereen mogelijk om zich bij klachten te laten testen. Sindsdien is het aantal          wordt vastgesteld door een behandelend arts of schouwarts. Het CBS meldt dat
   bevestigde infecties per dag toegenomen ten opzichte van de weken daarvoor.              in maart en april in totaal 6.331 personen zijn overleden aan COVID-19.32 Van
   Het testbeleid heeft in de eerste maanden van de uitbraak geleid tot een                 nog eens 1.956 personen was COVID-19 de vermoedelijke (onderliggende)
   aanzienlijke onderrapportage van de werkelijke ziekte- en sterfteaantallen in de         doodsoorzaak. Dit brengt het totaal aan overledenen aan COVID-19 in deze twee
   bevolking. Nog steeds is er sprake van onderrapportage, omdat mensen zich niet           maanden op 8.287.
   laten testen of een asymptomatische infectie hebben.
14       Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                                   2                                     16
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 02 | Ziektelast als gevolg van COVID-19                                                                     BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 16 van 52
    Coronamaatregelen
    Het kabinet heeft gedurende de uitbraak van SARS-CoV-2 verschillende                 publieke ruimte begeven als er onderling tenminste 1,5 meter afstand werd
    maatregelen getroffen om verdere verspreiding van het virus zo ver mogelijk te       aangehouden, op straffe van een boete. Huishoudens mochten nog maximaal 3
    beperken. Op 9 maart verzocht het kabinet om geen handen meer te schudden,           personen ontvangen, mits er 1,5 meter afstand kon worden gehouden. Toen na
    in de elleboog te niezen en te hoesten en papieren zakdoekjes te gebruiken.          enkele weken het aantal ziekenhuisopnames afnam, besloot het kabinet de
    Mensen uit de provincie Noord-Brabant moesten zoveel mogelijk thuis blijven.         maatregelen te versoepelen. Vanaf 11 mei zijn de basisscholen weer open en
    Ook werden daar vanaf 10 maart alle evenementen met meer dan 1.000                   mogen contactberoepen weer uitgevoerd worden. Vanaf 1 juni zijn eet- en
    personen verboden. Twee dagen later werd iedereen verzocht zoveel mogelijk           drinkgelegenheden en middelbare scholen weer geopend, en vanaf 15 juni is
    thuis te blijven, thuis te werken en zeker de deur niet uit te gaan bij klachten,    reizen naar het buitenland weer (beperkt) mogelijk. Vanaf 1 juli zijn culturele
    zoals neusverkoudheid, hoesten en koorts. Bijeenkomsten met meer dan 100             instellingen en sportscholen weer geopend en is het algemene verbod op
    personen werden verboden waardoor publieke locaties zoals sportclubs, musea          evenementen opgeheven. Wel geldt nog steeds en (vrijwel) overal de
    en theaters werden gesloten. Drie dagen later, op 15 maart, werd besloten alle       anderhalvemetermaatregel, ook in het openbaar vervoer. Bovendien is het
    eet- en drinkgelegenheden te sluiten, evenals de basisscholen en het voortgezet      verplicht daar een mondkapje te dragen. Omdat het aantal bevestigde infecties
    onderwijs. Op 23 maart kondigde het kabinet strengere maatregelen af en werd         gedurende de zomermaanden toenam, besloot het kabinet op 18 augustus om
    ‘de anderhalvemetersamenleving’ geïntroduceerd. Het uitoefenen van                   nieuwe maatregelen te treffen. Zo mogen huishoudens maximaal 6 personen
    contactberoepen, zoals kappers dat doen, werd verboden, evenals groepsvorming        ontvangen, krijgen gasten in horecagelegenheden een vaste zitplaats toegewezen
    van meer dan 2 personen in de publieke ruimte. Men mocht zich uitsluitend in de      en blijft thuiswerken voorlopig de norm.
 2.3.2     Internationaal                                                             een infectie, of de doodsoorzaak wordt nagegaan. Het zwaarst getroffen
 Na de uitbraak in China eind 2019 werd het virus half januari aangetroffen           land is de VS, met meer dan 6,1 miljoen bevestigde ziektegevallen en
 in Thailand, Japan en Zuid-Korea en nog voor 1 februari in Europa,                   ongeveer 185.000 bevestigde doden.35 De cumulatieve incidentie van het
 Australië, de Verenigde Staten (VS) en Canada. Inmiddels is wereldwijd               aantal bevestigde ziektegevallen ligt er hoger dan 18.000 per miljoen
 het aantal bevestigde ziektegevallen gestegen tot bijna 27 miljoen en het            personen (zie figuur 2 op pagina 17, data van 7 september 2020).36
 aantal bevestigde sterfgevallen ongeveer 875.000 (data tot 7 september               In Europa hebben Spanje, Zweden, België, en het Verenigd Koninkrijk de
 2020).35 De werkelijke aantallen zullen nog veel hoger liggen, omdat over            hoogste incidentiecijfers. De sterftecijfers berekend per miljoen personen
 de gehele wereld lang niet iedereen getest wordt op de aanwezigheid van              ligt in België het hoogst, met meer dan 800 doden per miljoen inwoners
15        Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                             2                                    17
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>          hoofdstuk 02 | Ziektelast als gevolg van COVID-19                                                                                                                                                                          BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 17 van 52
          (zie figuur 3, data van 7 september 2020).36 Ook voor deze gegevens                                                                                      gehouden met verschillen in het testbeleid en de manier van rapporteren
          geldt dat de werkelijke aantallen hoger liggen dan gerapporteerd.                                                                                        tussen landen.
          Daarnaast moet bij het interpreteren van de gegevens rekening worden
            De VS kennen het hoogste aantal bevestigde ziektegevallen door COVID-19 per miljoen inwoners                                                                 België kent het hoogste aantal bevestigde sterfgevallen door COVID-19 per miljoen inwoners
                                                                                                                                 Verenigde Staten
                                                        18.000                                                                                                                                                                                                                    België
                                                                                                                                                                                                               800
                                                        16.000
Aantal bevestigde ziektegevallen per miljoen inwoners
                                                                                                                                                       Aantal bevestigde sterfgevallen per miljoen inwoners
                                                                                                                                                                                                                                                                                  Spanje
                                                                                                                                                                                                                                                                                  Verenigd Koninkrijk
                                                        14.000
                                                                                                                                                                                                               600                                                                Italië
                                                                                                                                                                                                                                                                                  Zweden
                                                        12.000
                                                                                                                                                                                                                                                                                  Verenigde Staten
                                                                                                                                 Spanje
                                                        10.000                                                                                                                                                                                                                    Frankrijk
                                                                                                                                                                                                               400
                                                                                                                                 Zweden
                                                         8.000                                                                                                                                                                                                                    Nederland
                                                                                                                                 België
                                                                                                                                 Rusland
                                                         6.000
                                                                                                                                 Verenigd Koninkrijk
                                                                                                                                 Frankrijk
                                                                                                                                 Italië                                                                        200
                                                         4.000                                                                   Nederland
                                                                                                                                                                                                                                                                                  Rusland
                                                                                                                                 Denemarken                                                                                                                                       Duitsland
                                                                                                                                 Duitsland                                                                                                                                        Denemarken
                                                         2.000
                                                             0                                                                                                                                                   0
                                                                                                                                                                                                              31 dec 2019   11 mrt     30 april   19 juni   8 aug   7 sept 2020
                                                         31 dec 2019         11 mrt     30 apr   19 juni   8 aug   7 sept 2020
                                                                                        Datum                                                                                                                                          Datum
          Figuur 2: Cumulatieve incidentie van het aantal bevestigde ziektegevallen per miljoen                                                                    Figuur 3: Cumulatieve incidentie van het aantal bevestigde sterfgevallen per miljoen
          personen op 7 september 2020. Gegevens van Nederland, Duitsland, Frankrijk,                                                                              personen op 7 september 2020. Gegevens van Nederland, Duitsland, Frankrijk,
          België, Verenigd Koninkrijk, Spanje, Italië, Zweden, Denemarken, Rusland,                                                                                België, Verenigd Koninkrijk, Spanje, Italië, Zweden, Denemarken, Rusland,
          Verenigde Staten, afkomstig van Our World In Data. Bij het interpreteren van de                                                                          Verenigde Staten, afkomstig van Our World In Data. Bij het interpreteren van de
          gegevens moet rekening worden gehouden met verschillen in het testbeleid en de                                                                           gegevens moet rekening worden gehouden met verschillen in het testbeleid en de
          manier van rapporteren tussen landen. Daarnaast zijn de weergegeven aantallen                                                                            manier van rapporteren tussen landen. Daarnaast zijn de weergegeven aantallen
          een onderschatting van de werkelijke aantallen, omdat niet iedereen met                                                                                  een onderschatting van de werkelijke aantallen, omdat niet iedereen die is overleden,
          ziekteverschijnselen getest is op de aanwezigheid van een infectie.                                                                                      getest is op de aanwezigheid van een infectie.
16                                                               Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                                                                                    2                                                  18
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 03 | Non-specifieke effecten van BCG-vaccinatie BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 18 van 52
 03
 non-specifieke effecten
 van BCG-vaccinatie
17     Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                  2                               19
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 03 | Non-specifieke effecten van BCG-vaccinatie                                              BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 19 van 52
 De commissie concludeert dat er zeer weinig gegevens beschikbaar zijn    zelden pus. Het zwerende wondje geneest in zes tot twaalf weken, waarbij
 waaruit blijkt dat BCG-vaccinatie bij volwassenen werkzaam is tegen      in 90% van de gevallen een litteken gevormd wordt.40 In Nederland
 luchtweginfecties die door andere micro-organismen worden veroorzaakt    worden alleen risicogroepen met BCG gevaccineerd, namelijk kinderen
 dan Mycobacterium tuberculosis. Gegevens over effectiviteit, veiligheid  van wie tenminste één ouder afkomstig is uit een land met een hoge
 en kosteneffectiviteit van BCG-vaccinatie bij COVID-19 ontbreken.        tuberculose-incidentie, kinderen jonger dan 12 jaar die als immigrant of
 De commissie kan daarom vooralsnog geen uitspraak doen over de           asielzoeker afkomstig zijn uit een land met een hoge tuberculose-
 aanvaardbaarheid van BCG-vaccinatie bij COVID-19.                        incidentie, en reizigers naar landen met een hoge tuberculose-incidentie.41
 3.1     BCG-vaccinatie                                                   3.2     Non-specifieke effecten
 Tuberculose is een infectieziekte die wordt veroorzaakt door de bacterie Naast de effecten op tuberculose zijn er ook effecten van BCG beschreven
 Mycobacterium tuberculosis. Tuberculose heeft in vergelijking met andere op andere (infectie)ziekten, de zogeheten non-specifieke effecten. Vooral
 infectieuze agentia het grootste aantal sterfgevallen tot gevolg.37      de laatste jaren is duidelijk geworden dat deze non-specifieke effecten zijn
 Er bestaat al bijna 100 jaar een vaccin tegen tuberculose dat op grote   toe te schrijven aan het aangeboren immuunsysteem. Dit systeem zorgt
 schaal wordt toegepast: Bacillus Calmette-Guérin (BCG).38,39 Wereldwijd  na een infectie voor de eerste algemene afweerreactie van het lichaam.
 zijn daarmee honderden miljoenen mensen gevaccineerd. BCG bestaat        Na BCG-vaccinatie laat het aangeboren immuunsysteem bij infectie een
 uit levend verzwakte Mycobacterium bovis, een bacterie die tuberculose   sterkere reactie zien. Dit fenomeen staat inmiddels bekend als trained
 kan veroorzaken bij runderen. Een bijzonder aspect in vergelijking met   immunity.42 Het mechanisme ervan staat elders in detail beschreven.43
 veel andere vaccins is dat BCG intracutaan (in de huid) moet worden      Er zijn verschillende immunologische onderzoeken uitgevoerd naar
 toegediend.38 Dit vereist meer dan de gemiddelde expertise, ervaring     non-specifieke effecten van BCG-vaccinatie.44-47 In een proof of principle
 en routine van de persoon die de vaccinatie toedient.39 Een week na de   onderzoek44 bij een klein aantal (n=30) volwassen vrijwilligers leidde
 vaccinatie ontstaat op de inentingsplaats vaak een erytheem (roodheid).  BCG-vaccinatie in vergelijking met een placebo tot een toegenomen
 In de daarop volgende drie tot vier weken vormt zich ter plaatse een     capaciteit van cellen van het aangeboren immuunsysteem om zogeheten
 nodulus (knobbeltje), dat een tot twee weken later kan gaan zweren.      pro-inflammatoire cytokines te produceren. Pro-inflammatoire cytokines
 Hierbij komt een geringe hoeveelheid vocht vrij, meestal wondvocht en    zijn boodschappermoleculen die het immuunsysteem activeren.
18       Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                             2                                 20
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 03 | Non-specifieke effecten van BCG-vaccinatie                                                               BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 20 van 52
 Een daaropvolgende vaccinatie met een vaccin tegen gele koorts                Wereldgezondheidsorganisatie WHO zijn de resultaten van het onderzoek
 (bestaande uit levend verzwakte viruspartikels) werd gebruikt als model       naar de non-specifieke effecten van vaccinaties en de daarvoor
 voor een virusinfectie. Het leidde op dag 5 na blootstelling bij de controle­ verantwoordelijke mechanismen in overzichtsstudies gebundeld.49,50a
 groep tot een statistisch significant hogere viremie (aanwezigheid van        Uit de analyse van de gegroepeerde gerandomiseerde placebo­
 virus in het bloed) dan bij de BCG-gevaccineerde groep. Drie maanden          gecontroleerde onderzoeken (RCT’s) (n=5) kwam geen statistisch
 na BCG-vaccinatie bleek er geen verschil tussen beide groepen in              significante afname in algemene sterfte (all cause mortality) naar voren:
 neutraliserende antistoffen tegen gele koorts, hetgeen suggereert dat         het relatieve risico (RR) op sterfte na vaccinatie met BCG was 0,70 (95%
 BCG-vaccinatie geen invloed heeft op de antistofrespons. In een ander         betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,49 – 1,01).49 Op basis van de gegroepeerde
 onderzoek naar het effect van BCG-vaccinatie op de immuunrespons              observationele studies (n=9) werd er wel een statistisch significante
 tegen influenza werden BCG-gevaccineerde gezonde vrijwilligers (n=20)         associatie gezien (RR op sterfte na vaccinatie 0,47, (95% BI 0,32 – 0,69)).
 en placebo-gevaccineerde controles (n=20) twee weken na de eerste             Een nadeel van observationeel onderzoek ten opzichte van RCT’s is de
 vaccinatie gevaccineerd met het in dat seizoen gebruikte trivalente           grotere kans op vertekening van de onderzoeksresultaten. De auteurs
 influenzavaccin.46 De BCG-gevaccineerde personen ontwikkelden in              concluderen dat de verzamelde gegevens suggereren dat BCG-vaccinatie
 sterkere mate antistoffen tegen de A(H1N1)pdm09 component van het             de sterfte meer laat afnemen dan op basis van het effect op tuberculose
 influenzavaccin, maar niet tegen de beide andere componenten (A(H3N2)         mag worden verwacht. Een meta-analyse van non-specifieke
 en B/2012).                                                                   immunologische effecten was niet mogelijk, omdat de verschillende
                                                                               individuele onderzoeken te veel van elkaar verschilden.50 Hoewel naar
 3.3     Werkzaamheid en effectiviteit van BCG-vaccinatie                      vaccin of naar uitkomstmaat gegroepeerde gegevens soms wel een
 3.3.1   Overzichtsstudies bij kinderen                                        consistent beeld te zien gaven (bijvoorbeeld bij onderzoek naar productie
 Er zijn al langere tijd aanwijzingen dat BCG-vaccinatie non-specifieke        van het cytokine interferon-gamma na BCG-vaccinatie), concluderen de
 effecten kan hebben. Uit een overzicht van oudere literatuur blijkt           auteurs dat het totaal aan gegevens geen overtuigende aanwijzingen
 bijvoorbeeld dat al in de jaren ’30 en ’40 van de vorige eeuw bekend
 werd dat vaccinatie van kinderen met BCG leidde tot een afname in             a
                                                                                 De non-specifieke effecten zijn ook beschreven bij andere levend verzwakte vaccins zoals vaccins tegen
 sterfte door andere ziekten dan tuberculose. Op verzoek van de
                                                48                               mazelen.49 Veel van het onderzoek naar die andere vaccins dan BCG wordt gekenmerkt door een grote kans
                                                                                 op vertekening van de onderzoeksresultaten.49,51
19       Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                                      2                                           21
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 03 | Non-specifieke effecten van BCG-vaccinatie                                                           BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 21 van 52
 geeft over de aard, grootte, en timing van non-specifieke effecten of over              als gevolg van infecties na 28 dagen (mortality rate ratio (MRR) 0,57; 95%
 het klinische belang van de bevindingen.50                                              BI 0,35 – 0,93), maar niet in statistisch significant lagere algemene sterfte:
                                                                                         MRR 0,70; 95% BI 0,47 – 1,04).52 Uit een meta-analyse van drie in
   Betrouwbaarheidsinterval en risicoschatting                                           Guinee-Bissau uitgevoerde studies bij kinderen met een geboortegewicht
                                                                                         van minder dan 2500 gram (n=6.544) was er na vaccinatie wel minder
   Het betrouwbaarheidsinterval (BI) is van belang voor de zeggingskracht van een
   uitkomst, in dit geval het effect van vaccinatie. Hoe groter het interval, hoe groter sterfte in het algemeen: de MRR bedroeg na 3 dagen 0,55 (95% BI 0,32
   de onzekerheid over het effect.                                                       – 0,93), na 28 dagen 0,62 (95% BI 0,46 – 0,83) en na 12 maanden 0,84
   Relatief risico, odds ratio en hazard ratio zijn begrippen waarmee een risico­        (95% BI 0,71 – 1,00).52
   schatting wordt aangeduid. Ze beschrijven de verhouding tussen de kansen op
   een uitkomst bij twee verschillende groepen. Hoe dichter bij 1, hoe kleiner het
                                                                                         Dergelijke resultaten bleken niet uit verschillende studies in Denemarken.
   verschil tussen de risico’s in beide groepen – dan is er dus geen sprake van een
   verhoogd of verlaagd risico.                                                          BCG-vaccinatie van kinderen bij de geboorte (n=4.262) resulteerde ten
   De mortality rate ratio en de incidence rate ratio vergelijken respectievelijk het    opzichte van niet-gevaccineerde kinderen niet in een afname in door de
   sterftecijfer en het aantal nieuwe infectiegevallen (hier tussen een groep die met    ouder gerapporteerde infecties gedurende de eerste drie maanden
   BCG gevaccineerd is en een niet-gevaccineerde groep). Ook hier geldt hoe
                                                                                         (incidence rate ratio (IRR) 0,87 (95% BI 0,72 – 1,05) of in de periode van
   dichter bij 1, hoe kleiner het verschil tussen de groepen.
                                                                                         drie maanden tot één jaar (IRR 1,02 (95% BI 0,97 – 1,07).53 Uit andere
                                                                                         analyses bij hetzelfde cohort kinderen tot de leeftijd van 15 maanden
 3.3.2    Recent onderzoek bij kinderen                                                  bleek dat BCG-vaccinatie niet resulteerde in een verminderde ziekenhuis­
 Een onderzoeksgroep uit Denemarken heeft recent studies uitgevoerd                      opname in het algemeen gedurende deze periode (hazard ratio (HR) 1,05
 naar het effect van BCG-vaccinatie in Guinee-Bissau en in Denemarken.                   (95% BI 0,93 – 1,18) of in ziekenhuisopname als gevolg van infectie (HR
 Eerder onderzoek van de groep is opgenomen in de meta-analyse van                       0,99; 95% BI 0,85 – 1,15).54,55
 Higgins et al.49
                                                                                         De auteurs noemen bij de redenen voor de verschillen in de onderzoeks­
 BCG-vaccinatie van kinderen met een geboortegewicht van minder dan                      resultaten uit Guinee-Buissau en Denemarken, de BCG-vaccinatiegraad
 2.500 gram (n=4.172) in Guinee-Bissau resulteerde in verminderde sterfte                onder de moeders van de onderzochte kinderen: in Guinee-Buissau was
20       Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                             2                                 22
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 03 | Non-specifieke effecten van BCG-vaccinatie                                                        BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 22 van 52
 die hoog, in Denemarken laag. Uit subanalyses blijkt dat in Denemarken    met het subunit vaccin (9,4%) of placebo (7,9%). De auteurs gaan verder
 BCG-vaccinatie van de moeder inderdaad van invloed is geweest.            niet in op deze bevinding. In een ingezonden brief noemen Nederlandse
 Onder kinderen van BCG-gevaccineerde moeders werden in de eerste          onderzoekers de innate immunity (het aangeboren afweersysteem) als
 drie maanden bij de gevaccineerde kinderen minder infecties door de       mogelijke oorzaak voor dit verschil.57
 ouders gerapporteerd dan bij de niet-gevaccineerde kinderen (IRR 0,62
 (95% BI 0,39 – 0,98).53 In de periode van drie maanden tot één jaar was   3.3.3       Onderzoek bij volwassenen
 dit effect niet aantoonbaar. Daarnaast werden in de groep met             BCG en luchtweginfecties in het algemeen
 BCG-gevaccineerde moeders, gevaccineerde kinderen minder vaak             Er zijn zeer weinig onderzoekgegevens beschikbaar over de klinische
 vanwege infecties in het ziekenhuis opgenomen (HR 0,65; 95% BI 0,45 –     effecten van BCG-vaccinatie bij volwassenen. Er zijn de commissie drie
 0,94) dan niet-gevaccineerde kinderen. In de groep met niet-gevaccineerde onderzoeken bekend, met soms kleine onderzoeksgroepen.
 moeders was er geen effect.55 Een andere reden die de bevindingen kan
 verklaren is de keuze voor ziekenhuisopname als uitkomstmaat.54           In Japan is onderzoek naar BCG-vaccinatie uitgevoerd bij 155 bewoners
 Vanuit het oogpunt van mogelijke impact op public health is deze keuze    van een verpleeghuis.58 Op basis van de uitslag van een tuberculinetest
 wellicht te verdedigen, maar door de relatief hoge incidentie van zieken­ werd de groep verdeeld in een negatieve groep en een (eerste) positieve
 huisopnames in Denemarken is deze maat mogelijk niet specifiek genoeg     groep (n=41). De negatieve groep werd gevaccineerd met BCG en op
 om een effect van BCG-vaccinatie te detecteren.                           basis van een daarop volgende tuberculinetest verdeeld in een definitief
                                                                           negatieve groep (n=44) en een tweede positieve groep (n=67).a
 In een in Zuid-Afrika uitgevoerde fase 2-RCT bij adolescenten (12 tot 17  De groepen werden vervolgens twee jaar gevolgd. Na die periode bleek
 jaar oud) die neonatale BCG-vaccinatie hadden ontvangen zijn de werk-     longontsteking te zijn opgetreden bij 6 personen uit de eerste positieve
 zaamheid en veiligheid van een subunit vaccin tegen tuberculose (n=308)   groep (15%), bij 9 personen uit de tweede positieve groep (13%) en bij
 vergeleken met revaccinatie met BCG (n=312) en met placebo (n=310).56     19 personen uit de negatieve groep (43%). Het verschil tussen de beide
 De onderzoekers melden bij de bespreking van de veiligheid van de
 vaccins dat ontsteking van de bovenste luchtwegen statistisch significant
 minder vaak optrad na revaccinatie met BCG (2,1%) dan na vaccinatie       a
                                                                              De drie groepen samen tellen 152 mensen en geen 155. Het is de commissie niet duidelijk waar dit verschil op
                                                                             berust.
21       Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                              2                                                     23
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 03 | Non-specifieke effecten van BCG-vaccinatie                                             BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 23 van 52
 positieve groepen samen (15/108) en de negatieve groep (19/44) was        dan in de controlegroep (HR 0,53 (95% BI 0,28 – 0,99)). De incidentie van
 statistisch significant (p=0,03).                                         tenminste één nieuwe infectie in de onderzoeksperiode was 25,0%
                                                                           (95% BI 16,4 – 36,2) in de BCG-gevaccineerde groep en 42,3% (95%
 In Indonesië is een als randomized controlled trial gerapporteerd onder­  BI 31,9 – 53,4) in de controlegroep (odds ratio (OR) 0,46 (0,23-0,91)).
 zoek naar BCG-vaccinatie uitgevoerd bij 34 personen tussen de 60 en 75    Voor luchtweginfecties was de incidentie 8,3% in de BCG-groep en 30,1%
 jaar oud.59 17 personen werden in een periode van drie maanden drie       in de controlegroep (OR: 0,20 (0,08-0,54)).
 keer gevaccineerd met BCG, de controlegroep kreeg een placebo.
 In de resultaten wordt vermeld dat gedurende de eerste zes maanden na     Deze studies suggereren dat BCG-vaccinatie een beschermend effect op
 de derde vaccinatie acute ontsteking van de bovenste luchtwegen twee      luchtweginfecties bij volwassenen zou kunnen hebben.
 keer optrad in de BCG-gevaccineerde groep en drie keer in de placebo­
 groep. De auteurs melden echter eveneens dat acute ontsteking van de      BCG en COVID-19
 bovenste luchtwegen optrad bij 2 van de 17 BCG-gevaccineerde              Epidemiologisch onderzoek
 personen en bij 10 van de 17 placebo-gevaccineerde personen.              Recent is een eerste publicatie van epidemiologisch onderzoek verschenen
                                                                           naar de associatie tussen (vroege) BCG-vaccinatie en COVID-19.61
 In Griekenland werd een gerandomiseerd klinisch onderzoek uitgevoerd      BCG-vaccinatie werd tussen 1955 en 1982 in Israël standaard aangeboden
 naar het effect van BCG-vaccinatie op infecties bij ouderen (de zogeheten aan alle pasgeborenen, na die tijd alleen aan immigranten afkomstig uit
 ACTIVATE-trial).60 198 personen van boven de 60 jaar oud die om diverse   landen met een hoge incidentie van tuberculose. Testen voor SARS-CoV-2
 redenen in het ziekenhuis waren opgenomen, werden na ontslag              werden aangeboden aan alle patiënten met verschijnselen die op
 gevaccineerd met BCG of placebo. De deelnemers werden gedurende           COVID-19 duidden. De onderzoekers vergeleken de testuitslagen van
 12 maanden gevolgd om het optreden van infecties in kaart te brengen.     een groep mensen geboren in de jaren 1979 tot 1981 (n=3.064) met die
 De COVID-19 pandemie was aanleiding voor een interimanalyse bij alle      van een groep mensen geboren in de jaren 1983 tot 1985 (n=2.869).
 patiënten, onder wie 72 patiënten die BCG-vaccinatie ontvingen en 78      In de oudste (BCG-gevaccineerde) groep waren omgerekend 121 per
 controles met een complete follow-up van 12 maanden. De tijd tot het      100.000 mensen positief, in de tweede (niet-gevaccineerde) 100 per
 optreden van een infectie in de BCG-gevaccineerde groep was langer        100.000 (verschil 21, 95% BI -10 – 50). Ernstige ziekte als gevolg van
22       Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                             2                               24
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 03 | Non-specifieke effecten van BCG-vaccinatie                                                BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 24 van 52
 COVID-19 trad in beide groepen één keer op. De auteurs concluderen dat      COVID-19).77 Daarnaast kunnen er veel verschillende variabelen zijn die
 het onderzoek geen aanwijzingen geeft dat vroege BCG-vaccinatie een         (een deel van) de samenhang kunnen verklaren, maar die in de analyses
 beschermend effect heeft op COVID-19 bij volwassenen.                       niet (allemaal) zijn meegenomen. Voorbeelden daarvan zijn verschillen in
                                                                             demografie, gezondheidszorg, gezondheidsstatus, populatiedichtheid en
 Ecologische studies                                                         testcapaciteit en –beleid in de vergeleken landen. Ook bestaat er
 Sinds de uitbraak van SARS-CoV-2 zijn verschillende artikelen               onzekerheid over de kwaliteit en accuraatheid van de gegevens waarmee
 gepubliceerd (deels zonder peer review) die een link leggen tussen de       de analyses zijn uitgevoerd. Mogelijk leidt dit tot vertekening, bijvoorbeeld
 pandemie en BCG-vaccinatie.62-71 De artikelen beschrijven de resultaten     wanneer het aantal sterfgevallen ondergerapporteerd is, omdat niet is
 van ecologische studies, waarin gegevens over ziektegevallen en sterfte     vastgesteld dat de doodsoorzaak een infectie met SARS-CoV-2 was.
 als gevolg van COVID-19 werden vergeleken tussen landen met en zonder       De commissie merkt hier tot slot bij op dat het in het ecologische onderzoek
 BCG-vaccinatie. In al deze artikelen wordt beschreven dat in landen met     gaat om een effect bij volwassenen van een op (zeer) jonge leeftijd
 universele BCG-vaccinatie het aantal ziektegevallen en de sterfte lager is  toegediende BCG-vaccinatie. De commissie acht het onwaarschijnlijk
 dan in landen zonder die vaccinatie. In veel gevallen wordt geconcludeerd   dat het non-specifieke effect van BCG-vaccinatie dermate lang aanhoudt
 dat dit komt door BCG-vaccinatie en dat BCG-vaccinatie effectief zou        (zie paragraaf 3.3.4).
 kunnen zijn tegen COVID-19.
                                                                             3.3.4    Duur van werkzaamheid
 Hoewel de resultaten van de ecologische studies overeenkomen, leveren       Aan de non-specifieke effecten van BCG-vaccinatie ligt het aangeboren
 deze studies geen overtuigend bewijs voor een beschermend effect van        immuunsysteem ten grondslag. In algemene zin vertoont dit systeem,
 vaccinatie. Dit heeft te maken met de methodologische beperkingen die       net als het specifieke immuunsysteem, met het ouder worden een afname
 aan ecologische studies verbonden zijn. Er zijn inmiddels ook verschillende in het functioneren (de zogeheten immunosenescence).78 Die afname
 publicaties verschenen die vraagtekens zetten bij de methodologie en        zorgt bij het aangeboren immuunsysteem voor een verminderde eerste
 conclusies van de studies.72-76 Zo kan een onderzoek op populatieniveau     respons na infectie met pathogene virussen en bacteriën, en leidt tot een
 (universele BCG-vaccinatie en sterftecijfers) geen bewijs leveren voor      verminderde integratie met en beïnvloeding van het specifieke
 effecten op individueel niveau (werkzaamheid van het vaccin tegen           immuunsysteem.
23       Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                2                                  25
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 03 | Non-specifieke effecten van BCG-vaccinatie                                                                                 BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 25 van 52
 Naar de duur van de non-specifieke effecten van BCG-vaccinatie is                                            3.4     Veiligheid
 laboratoriumonderzoek uitgevoerd. Bij gezonde vrijwilligers (leeftijd 20-36                                  3.4.1   Veiligheid algemeen
 jaar, n=20) die vanwege hun werk een BCG-vaccinatie moesten laten                                            Bij bijwerkingen na BCG-vaccinatie wordt onderscheid gemaakt tussen
 uitvoeren, werd bloed verzameld voorafgaand aan de vaccinatie en op                                          lokale reacties en reacties als gevolg van verspreiding van de bacteriën
 verschillende momenten daarna, tot uiterlijk een jaar later.79 Het bloed                                     uit het vaccin in het lichaam, meestal als gevolg van het onjuist toedienen
 werd onderzocht op verschillende parameters die duiden op een                                                van het vaccin. Lokale reacties zijn niet ernstig, maar kunnen wel lang
 non-specifiek effect (expressie van oppervlakte-antigenen, productie                                         aanhouden. Verspreiding van de bacteriën uit het vaccin en als gevolg
 van cytokines na stimulatie). Na dat jaar was een deel, maar niet alle,                                      daarvan het optreden van bijvoorbeeld osteomyelitis of BCG-ziekte zijn
 van de onderzochte parameters nog steeds verhoogd ten opzichte van                                           veel ernstiger, maar zeldzaam. BCG-ziekte treedt tussen de 1,56 en 4,29
 de meting voorafgaand aan de BCG-vaccinatie.a                                                                keer op per miljoen doses vaccin,80 voornamelijk bij kinderen met
                                                                                                              onbehandelde hiv of een primaire immunodeficiëntie.40 BCG-vaccins van
 In de eerder besproken meta-analyse van onderzoek naar het                                                   verschillende fabrikanten bevatten soms verschillende Mycobacterium
 (non-specifieke) effect van BCG-vaccinatie op sterfte bij kinderen (zie                                      bovis stammen, waardoor er variatie op kan treden in bijwerkingenpatroon
 paragraaf 3.3.2), lijkt er sprake te zijn van een afname in het effect in                                    na vaccinatie.40
 de loop van een jaar.52
                                                                                                              In het advies over vaccinatie tegen tuberculose uit 2011 beoordeelde de
 Op basis van bovenstaande gegevens uit laboratoriumonderzoek                                                 Gezondheidsraad de BCG-vaccinatie als veilig, en in het meest recente
 concludeert de commissie dat, voor zover er sprake is van non-specifieke                                     position paper over BCG doet de WHO hetzelfde.39,40 Storingen in de
 effecten van BCG-vaccinatie, deze ten minste een jaar aanhouden.                                             afweer, bijvoorbeeld als gevolg van een primaire immunodeficiëntie of
 Over een langere termijn kan de commissie geen uitspraak doen.                                               onbehandelde infectie met hiv, vormen een contra-indicatie.38
                                                                                                              Het overgrote deel van de gegevens over de veiligheid van BCG is
                                                                                                              gebaseerd op de toepassing van het vaccin bij (pasgeboren) kinderen.
 a
    Mononucleaire cellen uit het perifere bloed vertoonden na in-vitrostimulatie een toegenomen productie van
   interferon-gamma (factor 7) en van de interleukines 17 en 22 (factor 2 tot 3). De monocyten vertoonden een Er zijn zeer weinig gegevens voor volwassenen, hoewel het vaccin ook bij
   gemiddeld verdubbelde expressie van CD4, CD11b, Toll-like receptor 4, en C-type lectin receptor MR.
24          Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                                               2                               26
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 03 | Non-specifieke effecten van BCG-vaccinatie                                               BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 26 van 52
 hen gebruikt wordt om tuberculose tegen te gaan. In sommige van de         groep (20%) was statistisch significant lager dan in de controlegroep
 eerder besproken publicaties over onderzoek naar BCG bij volwassenen       (31%): odds ratio 0,58 (betrouwbaarheidsinterval onbekend). De auteurs
 wordt wel vermeld dat serieuze bijwerkingen niet zijn opgetreden, maar de  concluderen dat recente BCG-vaccinatie niet is geassocieerd met
 aantallen onderzochte personen zijn te klein om conclusies aan te kunnen   toegenomen optreden of ernst van COVID-19 en veilig is. Ten aanzien van
 verbinden.46,56 Uit de ACTIVATE-trial (zie paragraaf 3.2.3) komen geen     de gunstige effecten van BCG tekenen zij hier bij aan dat voorzichtigheid
 aanwijzingen naar voren dat bijwerkingen na BCG-vaccinatie vaker           bij de interpretatie van de gegevens geboden is door het retrospectieve
 zouden optreden dan bij controles.60                                       karakter van de studie, de relatief kleine onderzoeksgroepen, de mogelijk­
                                                                            heid van het optreden van bias en het feit dat microbiologische analyse
 3.4.2   Veiligheid in relatie tot COVID-19                                 bij de meerderheid van de onderzochte personen niet is uitgevoerd.
 Recent is een eerste onderzoek naar BCG-vaccinatie in relatie tot          De commissie ziet hierbij als aanvullend punt dat de meerderheid van
 COVID-19 gepubliceerd.81 Het betreft een retrospectieve cohortstudie naar  de vaccinaties tenminste anderhalf jaar voor de uitbraak van COVID-19
 de veiligheid van BCG-vaccinatie bij personen die veelal tussen april 2017 plaatsvond; het is daarom niet met zekerheid te zeggen dat er nog een
 en juni 2018 zijn gevaccineerd met BCG (n=309). Zij werden vergeleken      non-specifiek effect te verwachten is.
 met een controlegroep (n=197). Analyse vond plaats op basis van zelf­
 rapportage over mogelijke COVID-19 gerelateerde ziekte en symptomen        De commissie heeft in het algemeen geen redenen om te veronderstellen
 gedurende de periode van 27 februari 2020 (de datum van de eerste          dat het veiligheidsprofiel van BCG-vaccinatie bij gezonde volwassenen
 positieve testuitslag voor SARS-CoV-2 in ons land) en 31 mei 2020.         anders zal zijn dan bij kinderen. Uiteraard moet bij vaccinatie wel rekening
 De BCG-gevaccineerde groep bevatte meer mensen die jonger waren dan        worden gehouden met de mogelijkheid van een verminderde afweer bij de
 60 jaar, meer mensen die in de gezondheidszorg werkten en meer mensen      te vaccineren persoon. Bij de inzet van BCG-vaccinatie bij COVID-19
 die in contact waren geweest met SARS-CoV-2 geïnfecteerde individuen.      speelt echter een andere factor een rol die te maken heeft met het
 Een bevestigde infectie met SARS-CoV-2 trad in beide groepen bij           specifieke ziektebeeld van COVID-19. De ernstigste ziektebeelden bij
 ongeveer 1% van de deelnemers op. In geen van beide groepen werd           infectie door SARS-CoV-2 ontstaan door hyperreactiviteit van het
 ziekenhuisopname gedurende de onderzoeksperiode gemeld.                    immuunsysteem (zie paragraaf 2.2.1). Ook bij andere pathogene
 De incidentie van zelf-gerapporteerde ziekte in de BCG-gevaccineerde       coronavirussen zoals severe acute respiratory syndrome CoV
25       Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                2                                27
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 03 | Non-specifieke effecten van BCG-vaccinatie                                                               BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 27 van 52
 (SARS-CoV) en Middle East respiratory syndrome CoV (MERS-CoV)                eventuele geringe werkzaamheid of mogelijke nadelige gevolgen kan
 kan dit optreden.82 Het is niet uit te sluiten dat gebruik van BCG – dat het leiden tot een daling in het vertrouwen in vaccinatie in het algemeen.
 aangeboren immuunsysteem activeert – bij met name (kwetsbare)                Er spelen bij de beoordeling van de aanvaardbaarheid van BCG-vaccinatie
 ouderen en personen met een onderliggende aandoening zou kunnen              in relatie tot COVID-19 twee complicerende factoren die, als er in de
 leiden tot een verergering van het ziektebeeld (de zogenoemde disease        toekomst voldoende gegevens over nut en risico van de vaccinatie
 enhancement). Een gedegen analyse van de veiligheid bij het gebruik          beschikbaar zijn, ook door de commissie zullen worden meegewogen.
 van dit vaccin voor dit ziektebeeld is daarom extra belangrijk.83            Ten eerste is het BCG-vaccin in Nederland geregistreerd voor actieve
                                                                              immunisatie tegen tuberculose. Adviseren voor toepassing bij COVID-19
 3.5     Kosteneffectiviteit                                                  is daarmee adviseren voor zogeheten off label gebruik. Dat is niet
 De commissie kan wegens het ontbreken van gegevens over werkzaam-            gebruikelijk, maar kan in bepaalde gevallen wel overwogen worden.a
 heid en effectiviteit geen uitspraak doen over de kosteneffectiviteit van    Ten tweede wordt het BCG-vaccin wereldwijd op grote schaal ingezet
 eventuele inzet van BCG-vaccinatie met als doel COVID-19 tegen te gaan       om tuberculose tegen te gaan. Er zijn in het verleden tekorten geweest in
 of te verminderen.                                                           de voorraden vaccin, en er zijn aanwijzingen dat deze tekorten tot een
                                                                              toename in tuberculeuze meningitis bij niet-gevaccineerde kinderen
 3.6     Aanvaardbaarheid                                                     hebben geleid.86,87 Een grootschalige (wereldwijde) snelle toename van
 De aanvaardbaarheid van vaccinatie wordt bepaald aan de hand van de          het gebruik van BCG om COVID-19 te bestrijden zou kunnen leiden tot
 verhouding tussen de gezondheidswinst als gevolg van bescherming door        onvoldoende beschikbaarheid van het vaccin in landen waar
 vaccinatie tegen ziekte (het nut) en gezondheidsverlies door eventuele       BCG-vaccinatie noodzakelijk is om tuberculose bij kinderen tegen te gaan.
 nadelige gevolgen van vaccinatie (het risico). Bij BCG-vaccinatie met als
 doel COVID-19 tegen te gaan of te verminderen zijn er volgens de
                                                                              a
                                                                                 In het verleden heeft de Gezondheidsraad slechts zeer sporadisch geadviseerd om vaccins te gebruiken buiten
 commissie vooralsnog te weinig gegevens beschikbaar over zowel het nut         de registratie. In 2010 adviseerde de Gezondheidsraad het in ons land niet geregistreerde vaccin tegen Q-koorts
                                                                                beschikbaar te stellen voor verschillende door haar gedefinieerde categorieën hart- en vaatpatiënten met een
 als het risico van de vaccinatie. Bij de huidige stand van wetenschap kan      toegenomen risico op complicaties bij Q-koorts.84 De toenmalige commissie definieerde de vaccinatie als zorg
                                                                                voor de individuele patiënt. In 2015 adviseerde de Gezondheidsraad vaccinatie tegen Q-koorts aan te bieden aan
 de commissie dan ook geen uitspraak doen over de aanvaardbaarheid.
                                                                                werknemers met een verhoogde kans op extreme blootstelling aan de voor Q-koorts verantwoordelijke bacterie
 Voor de commissie speelt ook mee dat inzet van de vaccinatie bij een           en aan werknemers met een bij blootstelling verhoogde kans op een ernstiger beloop van de ziekte.85
                                                                                Het betreffende vaccin was in Australië wel voor dit gebruik geregistreerd.
26       Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                                       2                                               28
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 04 | Onderzoek naar BCG-vaccinatie bij COVID-19 BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 28 van 52
 04
 onderzoek naar
 BCG-vaccinatie
 bij COVID-19
27     Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                  2                               29
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 04 | Onderzoek naar BCG-vaccinatie bij COVID-19                                                 BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 29 van 52
 In de afgelopen maanden zijn verschillende klinische trials gestart waarin   Sinds de uitbraak zijn in verschillende landen klinische trials (RCT’s) naar
 onderzocht wordt of BCG-vaccinatie werkzaam is bij COVID-19. De trials       BCG-vaccinatie opgezet. In Nederland gaat het om vier studies: twee
 worden meestal uitgevoerd bij zorgpersoneel en in beperkte mate bij          studies onder ouderen en twee onder zorgpersoneel. Tabel 1 geeft een
 ouderen en bij mensen met onderliggende aandoeningen, en zijn vooral         overzicht van deze geregistreerde klinische trials (tot 4 september
 gericht op effecten op de ziektelast. De trials zullen belangrijke inzichten 2020).88,89 De meeste van deze studies zijn inmiddels gestart. Van één trial
 opleveren, maar er zijn ook beperkingen aan verbonden die van invloed        is de inclusie gereed. De overige studies zullen naar verwachting op korte
 kunnen zijn op de beoordeling van de werkzaamheid. Beoordeling van de        termijn starten met de inclusie van deelnemers.
 veiligheid van BCG-vaccinnatie in relatie tot COVID-19 kan in de trials
 maar in beperkte mate plaatsvinden en zal vanwege het specifieke             Bij twaalf van de negentien trials bestaat de onderzoeksgroep uit zorg­
 ziektebeeld van COVID-19 nauwkeurig moeten worden onderzocht.                personeel. In totaal zullen ongeveer 21.000 zorgverleners uit dertien
 Omdat het vaccin vooralsnog alleen in klinische trials wordt aangeboden,     verschillende landen deelnemen aan de trials. Bij zes van die trials
 kan de effectiviteit in de te vaccineren populatie voorlopig niet bepaald    (n=~15.000) is de belangrijkste uitkomstmaat het optreden van COVID-19,
 worden. Als het vaccin werkzaam blijkt, kan dit met vervolgonderzoek in      in een periode van 6 tot 12 maanden na vaccinatie. Bij vier trials is het
 de populatie worden bepaald.                                                 aantal dagen ziekteverzuim de belangrijkste uitkomstmaat (n=~5.200),
                                                                              waarbij dat ziekteverzuim niet door COVID-19 veroorzaakt hoeft te zijn.
 4.1     Klinische trials                                                     Bij één trial gaat het om het aantal ziekenhuisopnames vanwege COVID-19
 Om te bepalen of BCG-vaccinatie werkzaam is bij COVID-19 zijn                en bij een andere om een levensbedreigende COVID-19-infectie of sterfte
 gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische trials (RCT’s) nodig.       door COVID-19. Als secundaire uitkomstmaten worden onder andere
 In dergelijke trials wordt gemeten hoeveel personen uit de gevaccineerde     meegenomen: infecties met SARS-CoV-2 en ziekenhuisopnames,
 groep en hoeveel personen uit de controlegroep de ziekte oplopen.            IC-opnames en sterfte door COVID-19. Hoewel de resultaten op de primaire
 Wanneer het verschil in het optreden van ziekte tussen beide groepen         eindpunten ook een beeld zullen geven van de veiligheid van vaccinatie
 voldoende groot is, kan worden vastgesteld dat het vaccin werkzaam is.       bij COVID-19, vermelden slechts twee trials de veiligheid van het vaccin
 Vaak wordt tegelijkertijd ook onderzoek gedaan naar de veiligheid van het    als secundair eindpunt. Om de zeggingskracht over de werkzaamheid van
 vaccin door het optreden van bijwerkingen in beide groepen te vergelijken.   BCG-vaccinatie te vergroten zal ook een live sequential meta-analyse van
28      Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                   2                                30
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 04 | Onderzoek naar BCG-vaccinatie bij COVID-19                                              BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 30 van 52
 deze trials worden uitgevoerd, waarbij (interim)data van verschillende      Eén trial includeert ongeveer 3.000 politieagenten om het effect te
 trials worden gecombineerd.90                                               onderzoeken op zelf-gerapporteerde SARS-CoV-2-infecties tot 7
                                                                             maanden na vaccinatie. Eén trial includeert ongeveer 1.000 COVID-19-
 Vijf trials onderzoeken de effecten van BCG-vaccinatie bij ouderen,         patiënten en onderzoekt het effect op het ziektebeloop na vaccinatie.
 waarvan drie bij kwetsbare ouderen. Eén trial onderzoekt bij 50-plussers    De veiligheid van vaccinatie wordt in deze studie als secundair eindpunt
 (n=~900) met een onderliggende aandoening luchtwegklachten tot 3            meegenomen.
 maanden na vaccinatie. Deze luchtwegklachten hoeven niet aan
 COVID-19 gerelateerd te zijn. Eén trial is gericht op COVID-19 of
 luchtweginfecties bij ongeveer 5.200 60-plussers met een chronische
 aandoening of een recente ziekenhuisopname na een medische ingreep
 tot 6 maanden na vaccinatie. Een derde trial vindt plaats bij verpleeghuis­
 bewoners van 70 jaar en ouder (n=~2.100) en onderzoekt tot een jaar na
 vaccinatie de effecten op (ernstige) COVID-19. Twee trials vinden plaats
 bij gezonde 60-plussers. Eén is gericht op ziekenhuisopnames als gevolg
 van COVID-19 tot een jaar na vaccinatie (n=~2.000). De ander onderzoekt
 het effect op het aantal dagen met een ernstige luchtweginfectie tot 6
 maanden na vaccinatie. De luchtweginfecties hoeven niet door COVID-19
 veroorzaakt te worden.
29        Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                               2                               31
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 04 | Onderzoek naar BCG-vaccinatie bij COVID-19                                                                              BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 31 van 52
 Tabel 1: Overzicht klinische trials BCG-vaccinatie en COVID-1988,89
  land                  vergelijking                  primaire uitkomstmaten         secundaire uitkomstmaten                     tijdspanne primaire beoogd aantal populatie
                                                                                                                                  uitkomst            deelnemers
  Nederland             BCG vs. placebo               ziekteverzuim (aantal dagen    o.a. COVID-19, ziekenhuisopname en sterfte   6 maanden           1.500         zorgpersoneel, 18+ jaar
                        (fysiologische zoutoplossing) om elke reden)
  Australië, Nederland, BCG vs. placebo               incidentie (ernstige) COVID-19 o.a. infectie SARS-CoV-2, ziekteverzuim,     6 maanden           10.000        zorgpersoneel, 18+ jaar
  Spanje                (fysiologische zoutoplossing)                                ziekenhuisopname, sterfte, luchtweginfecties
  Frankrijk             BCG vs. placebo               incidentie COVID-19            o.a. ziekenhuisopname, infectie SARS-CoV-2, 6 maanden            1.120         zorgpersoneel, 18+ jaar
                        (fysiologische zoutoplossing)                                luchtweginfecties, ziekteverzuim  
  Duitsland             BCG# vs. placebo              ziekteverzuim (aantal dagen)   o.a. infectie SARS-CoV-2, sterfte,           8 maanden           1.200         zorgpersoneel, 18+ jaar
                        (fysiologische zoutoplossing) door luchtweginfectie          ziekenhuisopname
  Denemarken            BCG vs. placebo               ziekteverzuim (aantal dagen    o.a. COVID-19, ziekenhuisopname, sterfte     6 maanden           1.500         zorgpersoneel, 18+ jaar
                        (fysiologische zoutoplossing) om elke reden)
  Hongarije             BCG vs. placebo               ziekteverzuim (aantal dagen)   o.a. incidentie COVID-19, ziektedagen,       6 maanden           1.000         zorgpersoneel, 18+ jaar
                                                      door COVID-19                  ziekenhuisopname, sterfte
  Polen                 BCG vs. placebo               sterfte en levensbedreigende   o.a. COVID-19-symptomen, infectie            18 maanden          1.000         zorgpersoneel, 25+ jaar
                                                      COVID-19-infectie              SARS-CoV-2, ziekenhuisopname
  VS                    BCG vs. placebo               incidentie COVID-19            klinisch beloop                              6 maanden           1.800         zorgpersoneel, 18-75 jaar
                        (fysiologische zoutoplossing)
  Colombia              BCG vs. placebo               incidentie COVID-19            ernstige COVID-19, sterfte, veiligheid,      12 maanden          1.000         zorgpersoneel, 18-65 jaar
                        (fysiologische zoutoplossing)                                infectie SARS-CoV-2
  Mexico                BCG vs. placebo               incidentie COVID-19            o.a. ziekenhuisopname, sterfte,              6 maanden           908           zorgpersoneel, 18+ jaar
                        (fysiologische zoutoplossing)                                serologie IgG, IgM, veiligheid
  Zuid-Afrika           BCG vs. placebo               ziekenhuisopname door          o.a. infectie SARS-CoV-2, luchtweginfecties, 12 maanden          500           zorgpersoneel, 18+ jaar
                        (fysiologische zoutoplossing) COVID-19                       ziekenhuisopname, sterfte
  Egypte                BCG vs. placebo               incidentie COVID-19            ziekteverzuim, ziekenhuisopname, sterfte     9 maanden           900           zorgpersoneel, 18+ jaar
                        (fysiologische zoutoplossing)
  Canada                BCG# vs. placebo              incidentie zelf-gerapporteerde o.a. ziekenhuisopname, sterfte,              7 maanden           3.626         werknemers van politie
                        (fysiologische zoutoplossing) SARS-CoV-2-infectie            secundaire infecties                                                           eenheden, 18+ jaar
  Griekenland*          BCG vs. placebo               luchtwegklachten               serologie IgG, IgM                           3 maanden           900           50+ jaar met hartziekte en/
                        (fysiologische zoutoplossing)                                                                                                               of COPD en/of Charlson’s
                                                                                                                                                                    comorbidity index (CCI) >3
  Nederland             BCG vs. placebo               COVID-19 of luchtweginfecties o.a. infecties SARS-CoV-2, luchtweginfecties, 6 maanden           5.200         60+ jaar met een
                        (fysiologische zoutoplossing)                                influenza infecties, ziekenhuisopnames,                                        chronische ziekte of met
                                                                                     veiligheid, sterfte                                                            recente ziekenhuisopname
                                                                                                                                                                    na medische ingreep
30         Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                                              2                                        32
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 04 | Onderzoek naar BCG-vaccinatie bij COVID-19                                                                             BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 32 van 52
   land                       vergelijking                  primaire uitkomstmaten    secundaire uitkomstmaten                   tijdspanne primaire beoogd aantal populatie
                                                                                                                                 uitkomst            deelnemers
   Nederland$                 BCG vs. placebo               ziekenhuisopname COVID-19 o.a. duur ziekenhuisopname,                12 maanden          2.014         60+, zelfstandig wonend
                              (fysiologische zoutoplossing)                           infectie SARS-CoV-2, sterfte
   Duitsland                  BCG# vs. placebo              ernstige luchtweginfectie o.a. infectie SARS-CoV-2,                  6 maanden           2.038         60+ jaar
                              (fysiologische zoutoplossing) (aantal dagen)            ziekenhuisopname, sterfte
   VS                         BCG vs. placebo               (ernstige) COVID-19       o.a. infectie SARS-CoV-2, (ernstige)       12 maanden          2.100         70+ jaar, woonachtig in
                              (fysiologische zoutoplossing)                           symptomen, luchtweginfecties, sterfte                                        een verpleeghuis
   Brazilië                   BCG vs. placebo               klinisch beloop COVID-19  virus klaring, serologie IgA, IgG, IgM,    1,5 maand           1.000         COVID-19-patiënten,
                              (fysiologische zoutoplossing)                           veiligheid                                                                   18+ jaar
 #
    experimenteel BCG-vaccin (VPM1002)
 * vervolg van ACTIVATE-trial
 $
    inclusie gereed
 4.2          Kansen en beperkingen                                                                     werkzaamheid binnen een half jaar na vaccinatie. Het is belangrijk om in
 De klinische trials zullen naar verwachting in 2021 resultaten opleveren                               een pandemische situatie op korte termijn naar werkzaamheid te kijken,
 die inzicht geven in de werkzaamheid van BCG-vaccinatie bij COVID-19.                                  maar tegelijkertijd leidt een korte follow-up in combinatie met een
 De belangrijkste uitkomstmaten zijn het optreden van COVID-19 en                                       gebrek aan gegevens uit eerder onderzoek ertoe dat er geen degelijk
 infecties met SARS-CoV-2. Hieraan gerelateerde uitkomstmaten zoals                                     onderbouwde uitspraken gedaan kunnen worden over de duur van de
 ziekenhuisopname en sterfte als gevolg van COVID-19 kunnen relevante                                   werkzaamheid. Een andere mogelijke beperking betreft de circulatie van
 inzichten opleveren over de mate waarin vaccinatie een ernstig beloop                                  SARS-CoV-2. Weinig circulatie van het virus is gunstig, maar leidt er ook
 kan tegengaan. Meta-analyses en andere vormen van evidence synthese                                    toe dat met het beoogde aantal deelnemers binnen de termijn van de
 van de verschillende uitkomstmaten kunnen de zeggingskracht van de                                     trials niet bepaald kan worden of het vaccin (voldoende) werkzaam is.
 onderzoeksresultaten vergroten en zijn belangrijk voor de                                              Dit doet zich voornamelijk voor in de landen waar circulatie van het virus
 generaliseerbaarheid.                                                                                  (sterk) is gereduceerd.
 4.2.1        Werkzaamheid                                                                              Andere methodologische aspecten die de beoordeling van de werkzaam­
 Aan de klinische trials zijn ook beperkingen verbonden, die van invloed                                heid van BCG-vaccinatie bij COVID-19 kunnen beïnvloeden zijn de
 zijn op de beoordeling van de werkzaamheid. De meeste trials meten de                                  verschillende uitkomstmaten die gebruikt worden en de manier waarop
31           Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                                           2                                     33
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 04 | Onderzoek naar BCG-vaccinatie bij COVID-19                                                BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 33 van 52
 deze gemeten worden. Zo is een deel van de trials gericht op het effect     Een andere beperking van de trials betreft de onderzoekspopulaties.
 van vaccinatie op COVID-19, terwijl andere gericht zijn op luchtweg­        De meeste trials worden uitgevoerd onder zorgpersoneel. Dit is een
 infecties in het algemeen of op ziekteverzuim, al dan niet veroorzaakt door belangrijke risicogroep vanwege hun verhoogde kans op blootstelling aan
 COVID-19. Enerzijds is dit een beperking voor de meta-analyse,              SARS-CoV-2. Een andere belangrijke risicogroep zijn (kwetsbare) ouderen,
 anderzijds kan dit inzicht opleveren in de werkzaamheid ten aanzien van     vanwege hun grotere kans op een ernstig beloop. In vijf trials, waarvan
 verschillende relevante uitkomstmaten. In de trials waarin specifiek naar   drie bij kwetsbare ouderen, wordt vaccinatie bij deze groepen onderzocht.
 SARS-CoV-2-infecties gekeken wordt, kan de mate waarin onder                Het is onzeker of dit voldoende bewijs over de werkzaamheid bij deze
 deelnemers getest wordt op de aanwezigheid van een infectie verschillen.    groepen zal opleveren. Extrapolatie van onderzoeksresultaten verkregen
 Dit kan invloed hebben op (de vergelijkbaarheid van) de resultaten van de   bij zorgpersoneel is niet zonder meer mogelijk, onder meer vanwege de
 verschillende trials. Ook het gebruik van vragenlijsten en zelfrapportage   mogelijkheid dat (kwetsbare) ouderen door immunosenescence anders
 versus objectieve methodes kan van invloed zijn op de resultaten. Bij het   reageren op de vaccinatie.
 meten van de uitkomstmaten speelt ook mee dat door de vorming van een
 zweertje na BCG-vaccinatie mogelijk duidelijk is of deelnemers              De beoordeling of BCG-vaccinatie voldoende werkzaam is om vaccinatie
 gevaccineerd zijn met het vaccin of met een placebo. Er is in dat geval     te overwegen, zal uiteindelijk afhangen van de resultaten van de trials en
 geen sprake meer van blindering en dit kan de uitkomsten beïnvloeden.       de wetenschappelijke kwaliteit daarvan. Daarnaast is de epidemiologische
 Dit effect zal naar verwachting minder van invloed zijn op ernstige         situatie een belangrijke factor. Wanneer het aantal ziektegevallen en zieken-
 klachten dan op milde klachten en speelt geen rol bij objectieve            huisopnames als gevolg van COVID-19 sterk stijgt, zal de mogelijkheid van
 uitkomstmaten zoals ernstige morbiditeit (ziekte) en sterfte. Een meta-     vaccinatie van risicogroepen zoals zorgpersoneel eerder overwogen
 analyse kan behulpzaam zijn om de werkzaamheid te beoordelen,               worden dan wanneer het aantal ziektegevallen stabiel laag blijft, of afneemt.
 maar de verschillen tussen de trials (heterogeniteit) kunnen, zoals eerder
 vermeld, zo’n analyse bemoeilijken. In een bredere evidence synthese        4.2.2    Effectiviteit
 kunnen verschillen in eindpunten en onderzoekspopulaties tussen trials      Naast de werkzaamheid is ook de effectiviteit van de vaccinatie in de
 echter juist benut worden ten behoeve van de generaliseerbaarheid.          praktijk een criterium uit het beoordelingskader (Bijlage A). Deze vorm van
                                                                             effectiviteit wordt op twee niveaus beschreven, namelijk 1) de reductie van
32       Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                 2                                34
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 04 | Onderzoek naar BCG-vaccinatie bij COVID-19                   BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 34 van 52
 de ziektelast binnen de gevaccineerde populatie en 2) de reductie van
 ziektelast in de gehele populatie (populatie-effect) na invoering van een
 vaccinatieprogramma. Hiervoor wordt in de wetenschappelijke literatuur
 de term impact gebruikt. De effectiviteit in de gevaccineerde populatie en
 impact kunnen niet bepaald worden met de resultaten van de klinische
 trials. Daarvoor is gebruik buiten een gecontroleerde onderzoekssetting
 vereist. Mocht BCG-vaccinatie voldoende werkzaam en veilig blijken en
 ingezet worden bij COVID-19, dan kunnen met vervolgonderzoek in de
 populatie de effectiviteit en impact worden bepaald.
 4.2.3    Veiligheid
 De veiligheid van BCG-vaccins bij COVID-19 komt deels tot uiting in de
 resultaten van de primaire uitkomstmaten, maar wordt in slechts vier trials
 specifiek als secundaire uitkomstmaat vermeld. Hoewel de commissie in
 het algemeen geen reden heeft om te veronderstellen dat het vaccin voor
 volwassenen onvoldoende veilig is, is er vanwege het specifieke ziekte­
 beeld van COVID-19 aanleiding om de veiligheid nauwkeurig te onder­
 zoeken (zie paragraaf 3.4). Onderzoekers van trials zijn in het algemeen
 wel verplicht om ernstige bijwerkingen te monitoren. Mochten ernstige
 bijwerkingen frequent optreden, dan zal dat uit de trials en meta-analyse
 blijken. Het is echter niet uit te sluiten dat er zeldzame bijwerkingen
 kunnen optreden die pas aan het licht komen bij gebruik op grote(re)
 schaal en nauwkeurige monitoring.
33        Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                 2                               35
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 05 | Conclusie en aanbevelingen BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 35 van 52
 05
 conclusie en
 aanbevelingen
34     Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                  2                               36
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 05 | Conclusie en aanbevelingen                                                              BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 36 van 52
 Bij de huidige stand van wetenschap stelt de commissie vast dat er         adviseert dan ook de resultaten van deze trials af te wachten. Zij zal het
 vooralsnog te weinig gegevens beschikbaar zijn om de werkzaamheid en       onderzoek volgen en na het beschikbaar komen van voldoende weten­
 veiligheid van BCG-vaccinatie bij COVID-19 te kunnen beoordelen.           schappelijke gegevens de situatie opnieuw beoordelen.
 De commissie adviseert daarom het nu lopende of binnenkort te starten
 onderzoek af te wachten. Zij zal het onderzoek volgen en na het            De commissie verwacht dat op basis van de lopende trials niet alle vragen
 beschikbaar komen van voldoende wetenschappelijke gegevens de              beantwoord zullen kunnen worden. Dat is voor een deel het gevolg van
 situatie opnieuw beoordelen. In het verlengde daarvan wijst zij op een     beperkingen van deze trials, maar komt ook doordat sommige vragen pas
 aantal punten die bij de uiteindelijke beoordeling en eventuele uitvoering zijn te beantwoorden bij gebruik van een vaccin buiten een gecontroleerde
 nadere aandacht behoeven.                                                  onderzoekssetting. De vragen hebben betrekking op effectiviteit en impact
                                                                            buiten de gecontroleerde onderzoekssetting, de veiligheid bij COVID-19,
 5.1     Stand van wetenschap                                               de werkzaamheid bij specifieke groepen, zoals (kwetsbare) ouderen,
 De commissie heeft de stand van wetenschap met betrekking tot de           en de duur van de werkzaamheid. Aanvullend onderzoek is daarvoor
 non-specifieke effecten van BCG-vaccinatie in kaart gebracht. Daaruit      aangewezen, waarvan een deel, bij gebleken werkzaamheid, na de
 komt de suggestie naar voren dat er mogelijk beschermende effecten te      eventuele introductie van de vaccinatie uitgevoerd moet worden door
 verwachten zijn van BCG-vaccinatie op luchtweginfecties, inclusief         middel van follow-up en monitoring. Ook centrale regie en coördinatie zijn
 COVID-19. Er zijn echter dermate weinig gegevens beschikbaar dat de        groot belang, op zowel nationaal als internationaal niveau (WHO,
 beoordeling van verschillende criteria uit het beoordelingskader voor      European Centre for Disease Prevention and Control). De commissie
 vaccinaties (Bijlage A) op dit moment niet mogelijk is.                    onderschrijft de zorg van de European Medicines Agency (EMA) dat veel
                                                                            van de kleinere trials met geneesmiddelen voor COVID-19, waaronder
 5.2     Onderzoek                                                          vaccins, niet tot de robuuste resultaten zullen leiden waarop beleids­
 De commissie heeft kennisgenomen van de verschillende klinische trials     beslissingen kunnen worden gebaseerd.91 Mede daarom zijn meta-
 naar de werkzaamheid van BCG-vaccinatie bij COVID-19 die reeds             analyse en andere vormen van evidence synthese van belang, en kan
 gestart zijn of binnenkort starten. Zij verwacht dat de trials belangrijke modelleringsonderzoek aangewezen zijn om inzicht te krijgen in de
 inzichten zullen opleveren over de werkzaamheid. De commissie
35       Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                               2                                 37
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre> hoofdstuk 05 | Conclusie en aanbevelingen                                                                 BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 37 van 52
 populatie-effecten en doelmatigheid (kosteneffectiviteit) van BCG-vaccinatie 5.4.1    Uitvoering
 bij COVID-19.                                                                Grootschalige inzet van BCG-vaccinatie bij COVID-19 is niet eenvoudig te
                                                                              organiseren. Het RIVM schetst in een eerste verkenning van de uitvoering
 5.3     Specifieke vaccins en beloop van de pandemie                         verschillende uitdagingen, zoals een mogelijk tekort aan uitvoerders en
 Er wordt veel onderzoek gedaan naar vaccins die specifiek gericht zijn       training van die uitvoerders (noodzakelijk vanwege de intracutane
 tegen SARS-CoV-2 en de ontwikkelingen lijken snel te gaan. Deze situatie     toediening van het vaccin).93
 heeft geleid tot een pleidooi van de WHO voor een gecoördineerde aanpak
 bij de ontwikkeling van een vaccin.92 De commissie adviseert om deze         5.4.2    Registratie en monitoring
 ontwikkelingen nauw te volgen en te betrekken bij de afweging over de        Het RIVM vestigt ook de aandacht op het ontbreken van een vaccinatie­
 inzet van BCG-vaccinatie. Dat geldt ook voor het beloop van de pandemie.     register voor BCG-vaccinatie.93 Registratie is van groot belang om inzicht
                                                                              te krijgen in bijvoorbeeld de effectiviteit en veiligheid van de vaccinatie.
 5.4     Implementatieaspecten                                                Mogelijk optredende zeer zeldzame ernstige bijwerkingen van
 Als uit de resultaten van de trials blijkt dat BCG-vaccinatie bij COVID-19   BCG-vaccinatie zullen immers pas aan het licht komen bij vaccinatie op
 voldoende werkzaam en veilig is om over te gaan tot (grootschalige)          grote schaal. Monitoring van de veiligheid dient dan ook onderdeel van de
 implementatie, zijn er twee aspecten waar volgens de commissie rekening      registratie te zijn. Aandacht voor de veiligheid is vanwege het off label
 mee moet worden gehouden.                                                    gebruik van het vaccin in deze situatie van extra belang.
36       Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                    2                                38
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre> Literatuur                           BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 38 van 52
 literatuur
37      Gezondheidsraad | Nr. 2020/20            2                               39
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre> Literatuur                                                                                               BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 39 van 52
 1
    Gezondheidsraad. Het individuele, collectieve en publieke belang van      9
                                                                                 Liu Y, Gayle AA, Wilder-Smith A, Rocklov J. The reproductive number
    vaccinatie.  2013; (2013/21):                                                of COVID-19 is higher compared to SARS coronavirus. J Travel Med
 2
    Gezondheidsraad. De toekomst van het Rijksvaccinatieprogramma:               2020; 27(2):
    naar een programma voor alle leeftijden. Den Haag, 2007;                  10
                                                                                 He W, Yi GY, Zhu Y. Estimation of the basic reproduction number,
    publicatienr. 2007/02.                                                       average incubation time, asymptomatic infection rate, and case fatality
 3
    Haagmans BL, Timen A, Koopmans MPG. Nieuw van de markt?                      rate for COVID-19: Meta-analysis and sensitivity analysis.
    Coronavirusuitbraak in Wuhan. Nederlands Tijdschrift voor                    J Med Virol 2020:
    Geneeskunde 2020; 164(D4847):                                             11
                                                                                 Petersen E, Koopmans M, Go U, Hamer DH, Petrosillo N, Castelli F,
 4
    Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Novel Coronavirus – China.               et al. Comparing SARS-CoV-2 with SARS-CoV and influenza
    https://www.who.int/csr/don/12-january-2020-novel-coronavirus-china/en/.     pandemics. Lancet Infect Dis 2020; 20(9): e238-e244.
    Geraadpleegd: Juli 2020.                                                  12
                                                                                 Backer JA, Klinkenberg D, Wallinga J. Incubation period of 2019 novel
 5
    LCI RIVM (CIb). Concept LCI Richtlijn COVID-19. https://lci.rivm.nl/         coronavirus (2019-nCoV) infections among travellers from Wuhan,
    richtlijnen/covid-19. Geraadpleegd: Juni 2020.                               China, 20-28 January 2020. Euro Surveill 2020; 25(5):
 6
    LCI RIVM (CIb). Aerogene verspreiding SARS-CoV-2 en                       13
                                                                                 LCI RIVM (CIb). Inhoudelijke onderbouwing t.b.v. symptomatologie
    ventilatiesystemen. https://lci.rivm.nl/aerogene-verspreiding-sars-cov-2-    COVID-19 en consequenties voor testen en maatregelen. https://lci.
    en-ventilatiesystemen-onderbouwing. Geraadpleegd: Juli 2020.                 rivm.nl/onderbouwing-symptomatologie. Geraadpleegd: Juni 2020.
 7
    Wiersinga WJ, Rhodes A, Cheng AC, Peacock SJ, Prescott HC.                14
                                                                                 Bourgonje AR, Abdulle AE, Timens W, Hillebrands JL, Navis GJ,
    Pathophysiology, Transmission, Diagnosis, and Treatment of                   Gordijn SJ, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2),
    Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. Jama 2020;                    SARS-CoV-2 and the pathophysiology of coronavirus disease 2019
    324(8): 782-793.                                                             (COVID-19). J Pathol 2020; 251(3): 228-248.
 8
    LCI RIVM (CIb). Inhoudelijke onderbouwing met betrekking tot a-,          15
                                                                                 Polak SB, Van Gool IC, Cohen D, von der Thusen JH, van Paassen J.
    pre- en vroegsymptomatische transmissie SARS-CoV-2. https://lci.rivm.        A systematic review of pathological findings in COVID-19:
    nl/covid-19/bijlage/onderbouwing-a-pre-vroegsymptomatische-                  a pathophysiological timeline and possible mechanisms of disease
    transmissie. Geraadpleegd: Juni 2020.                                        progression. Mod Pathol 2020:
38       Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                 2                                40
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre> Literatuur                                                                                               BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 40 van 52
 16
    Kerckhoffs MC, Soliman IW, Wolters AE, Kok L, van der Schaaf M,         23
                                                                               Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk
    van Dijk D. Langetermijnuitkomsten van IC-behandeling. Nederlands          factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China:
    Tijdschrift voor Geneeskunde 2016; 160(A9653):                             a retrospective cohort study. Lancet 2020; 395(10229): 1054-1062.
 17
    Dofferhoof ASM, Swinkels A, Sprong T, Berk Y, Spanbroek M,              24
                                                                               Alberca RW, Oliveira LM, Branco A, Pereira NZ, Sato MN. Obesity as a
    Nabuurs-Franssen MH, et al. Diagnostisch algoritme voor COVID-19           risk factor for COVID-19: an overview. Crit Rev Food Sci Nutr 2020:
    op de SEH. Ned Tijdschr Geneeskd 2020; 164(D5042):                         1-15.
 18
    Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid (SWAB). Medicamenteuze           25
                                                                               Comunian S, Dongo D, Milani C, Palestini P. Air Pollution and Covid-
    behandelopties bij patiënten met COVID-19 (infecties met                   19: The Role of Particulate Matter in the Spread and Increase of Covid-
    SARS-CoV-2). https://swab.nl/nl/covid-19. Geraadpleegd: Juni 2020.         19’s Morbidity and Mortality. Int J Environ Res Public Health 2020;
 19
    Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). “Solidarity” clinical trial for        17(12):
    COVID-19 treatments. https://www.who.int/emergencies/diseases/          26
                                                                               Domingo JL, Rovira J. Effects of air pollutants on the transmission and
    novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-          severity of respiratory viral infections. Environ Res 2020; 187: 109650.
    ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments.                 27
                                                                               in ‘t Veen JCCM, Kappen JH, van Schayck OCP. Luchtverontreiniging:
    Geraadpleegd: Juni 2020.                                                   een determinant voor COVID-19? Ned Tijdschr Geneeskd 2020;
 20
    U.S. National Library of Medicine. Database of clinical studies COVID-     164(D5153):
    19. ClinicalTrials.gov https://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?cond= 28
                                                                               Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). WHO Director-General’s
    Covid19&term=&cntry=&state=&city=&dist=&Search=Search&type=Intr.           opening remarks at the media briefing on COVID-19 - 11 March 2020.
    Geraadpleegd: Juli 2020.                                                   https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-
 21
    Marovich M, Mascola JR, Cohen MS. Monoclonal Antibodies for                remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---11-march-2020.
    Prevention and Treatment of COVID-19. Jama 2020; 324(2): 131-132.          Geraadpleegd: Juni 2020.
 22
    Zheng Z, Peng F, Xu B, Zhao J, Liu H, Peng J, et al. Risk factors of    29
                                                                               RTL nieuws. Eerste Nederlandse coronapatiënten hadden al klachten
    critical & mortal COVID-19 cases: A systematic literature review and       in januari. https://www.rtlnieuws.nl/nieuws/artikel/5140371/corona-
    meta-analysis. J Infect 2020; 81(2): e16-e25.                              cijfers-besmettingen-uitbraak-nederland-eerste-officiele. Geraadpleegd:
                                                                               Juni 2020.
39        Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                2                                41
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre> Literatuur                                                                                             BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 41 van 52
 30
    RIVM. Voorlopige resultaten Pienter Corona studie https://www.rivm.nl/ 37
                                                                              Wereldgezondheidsorganisatie. Global tuberculosis report.
    pienter-corona-studie/voorlopige-resultaten. Geraadpleegd: Juni 2020.     Wereldgezondheidsorganisatie: https://www.who.int/tb/publications/
 31
    Sanquin. Ongeveer 5,5% van bloeddonors heeft corona-antistoffen.          global_report/en/.
    https://www.sanquin.nl/over-sanquin/persberichten/2020/06/ongeveer-    38
                                                                              Tuberculosebestrijding CvP. Richtlijn vaccinatie met Bacillus Calmette-
    5-procent-van-bloeddonors-heeft-corona-antistoffen. Geraadpleegd:         Guérin tegen tuberculose. Den Haag: KNCV Tuberculosefonds, 2017.  
    Juni 2020.                                                             39
                                                                              Gezondheidsraad. Vaccinatie van kinderen tegen tuberculose.
 32
    Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS). 6,3 duizend coronadoden         Den Haag: Gezondheidsraad, 2011.
    vastgesteld in maart en april 2020. https://www.cbs.nl/nl-nl/          40
                                                                              Wereldgezondheidsorganisatie. BCG vaccines: WHO position paper
    nieuws/2020/31/6-3-duizend-coronadoden-vastgesteld-in-maart-en-           – February 2018. Weekly epidemiological record 2018; 8(93):
    april-2020. Geraadpleegd: September 2020.                              41
                                                                              LCI RIVM (CIb). LCI Richtlijn Tuberculose. https://lci.rivm.nl/richtlijnen/
 33
    Stichting NICE. COVID-19 op de Nederlandse Intensive Cares;               tuberculose. Geraadpleegd: Juli 2020.
    Patiëntkarakteristieken en uitkomsten vergeleken met pneumonie         42
                                                                              Netea MG, Quintin J, van der Meer JW. Trained immunity: a memory
    patiënten op de IC in 2017-2019. 7 september 2020. https://stichting-     for innate host defense. Cell Host Microbe 2011; 9(5): 355-361.
    nice.nl/COVID_rapport.pdf. Geraadpleegd: September 2020.               43
                                                                              Netea MG, Dominguez-Andres J, Barreiro LB, Chavakis T, Divangahi
 34
    Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS). Sterfte in coronatijd.          M, Fuchs E, et al. Defining trained immunity and its role in health and
    https://www.cbs.nl/nl-nl/nieuws/2020/22/sterfte-in-coronatijd.            disease. Nat Rev Immunol 2020; 20(6): 375-388.
    Geraadpleegd: Juni 2020.                                               44
                                                                              Arts RJW, Moorlag S, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M, et al.
 35
    Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Coronavirus disease (COVID-           BCG Vaccination Protects against Experimental Viral Infection in
    2019) situation reports. https://www.who.int/emergencies/diseases/        Humans through the Induction of Cytokines Associated with Trained
    novel-coronavirus-2019/situation-reports/. Geraadpleegd:                  Immunity. Cell Host Microbe 2018; 23(1): 89-100 e105.
    September 2020.                                                        45
                                                                              Blok BA, de Bree LCJ, Diavatopoulos DA, Langereis JD, Joosten LAB,
 36
    Our World in Data. Coronavirus Pandemic (COVID-19). https://              Aaby P, et al. Interacting, Nonspecific, Immunological Effects of Bacille
    ourworldindata.org/coronavirus. Geraadpleegd: September 2020.             Calmette-Guerin and Tetanus-diphtheria-pertussis Inactivated Polio
40       Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                               2                                   42
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre> Literatuur                                                                                              BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 42 van 52
    Vaccinations: An Explorative, Randomized Trial. Clin Infect Dis 2020;   53
                                                                               Kjaergaard J, Birk NM, Nissen TN, Thostesen LM, Pihl GT, Benn CS,
    70(3): 455-463.                                                            et al. Nonspecific effect of BCG vaccination at birth on early childhood
 46
    Leentjens J, Kox M, Stokman R, Gerretsen J, Diavatopoulos DA,              infections: a randomized, clinical multicenter trial. Pediatr Res 2016;
    van Crevel R, et al. BCG Vaccination Enhances the Immunogenicity of        80(5): 681-685.
    Subsequent Influenza Vaccination in Healthy Volunteers: A Randomized,   54
                                                                               Stensballe LG, Sorup S, Aaby P, Benn CS, Greisen G, Jeppesen DL,
    Placebo-Controlled Pilot Study. J Infect Dis 2015; 212(12): 1930-1938.     et al. BCG vaccination at birth and early childhood hospitalisation:
 47
    Walk J, de Bree LCJ, Graumans W, Stoter R, van Gemert GJ, van de           a randomised clinical multicentre trial. Arch Dis Child 2017; 102(3):
    Vegte-Bolmer M, et al. Outcomes of controlled human malaria infection      224-231.
    after BCG vaccination. Nat Commun 2019; 10(1): 874.                     55
                                                                               Stensballe LG, Ravn H, Birk NM, Kjaergaard J, Nissen TN, Pihl GT,
 48
    Shann F. Nonspecific effects of vaccines and the reduction of mortality    et al. BCG Vaccination at Birth and Rate of Hospitalization for Infection
    in children. Clin Ther 2013; 35(2): 109-114.                               Until 15 Months of Age in Danish Children: A Randomized Clinical
 49
    Higgins JP, Soares-Weiser K, Lopez-Lopez JA, Kakourou A, Chaplin K,        Multicenter Trial. J Pediatric Infect Dis Soc 2019; 8(3): 213-220.
    Christensen H, et al. Association of BCG, DTP, and measles containing   56
                                                                               Nemes E, Geldenhuys H, Rozot V, Rutkowski KT, Ratangee F, Bilek N,
    vaccines with childhood mortality: systematic review. BMJ 2016;            et al. Prevention of M. tuberculosis Infection with H4:IC31 Vaccine or
    355: i5170.                                                                BCG Revaccination. N Engl J Med 2018; 379(2): 138-149.
 50
    Kandasamy R, Voysey M, McQuaid F, de Nie K, Ryan R, Orr O, et al.       57
                                                                               de Bree C, van Crevel R, Netea MG. H4:IC31 Vaccine or BCG
    Non-specific immunological effects of selected routine childhood           Revaccination for Tuberculosis. N Engl J Med 2018; 379(20): 1969.
    immunisations: systematic review. BMJ 2016; 355: i5225.                 58
                                                                               Ohrui T, Nakayama K, Fukushima T, Chiba H, Sasaki H. [Prevention of
 51
    Yung CF. Non-specific effects of childhood vaccines. BMJ 2016;             elderly pneumonia by pneumococcal, influenza and BCG vaccinations].
    355: i5434.                                                                Nihon Ronen Igakkai Zasshi 2005; 42(1): 34-36.
 52
    Biering-Sorensen S, Aaby P, Lund N, Monteiro I, Jensen KJ, Eriksen      59
                                                                               Wardhana EA, Datau, A., Sultana, V.V.V., Mandang, E.J. The Efficacy
    HB, et al. Early BCG-Denmark and Neonatal Mortality Among Infants          of Bacillus Calmette-Guérin Vaccinations for The Prevention of Acute
    Weighing <2500 g: A Randomized Controlled Trial. Clin Infect Dis 2017;     Upper Respiratory Tract Infection in The Elderly. Acta Med Indones
    65(7): 1183-1190.                                                          2011; 43(3):
41      Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                  2                               43
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre> Literatuur                                                                                            BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 43 van 52
 60
    Giamarellos-Bourboulis EJ, Tsilika M, Moorlag S, Antonakos N, Kotsaki     morbidity and mortality for COVID-19: an epidemiological study.
    A, Domínguez-Andrés J, et al. Activate: Randomized Clinical Trial of      MedRxiv 2020:
    Bcg Vaccination against Infection in the Elderly. Cell 2020:           68
                                                                              Ozdemir C, Kucuksezer UC, Tamay ZU. Is BCG vaccination affecting
 61
    Hamiel U, Kozer E, Youngster I. SARS-CoV-2 Rates in                       the spread and severity of COVID-19? Allergy 2020; 75(7): 1824-1827.
    BCG-Vaccinated and Unvaccinated Young Adults. Jama 2020;               69
                                                                              Sala G, Miyakawa T. Association of BCG vaccination policy with
    323(22): 2340-2341.                                                       prevalence and mortality of COVID-19. MedRxiv 2020:
 62
    Berg MK, Yu Q, Salvador CE, Melani I, Kitayama S. Mandated Bacillus    70
                                                                              Escobar LE, Molina-Cruz A, Barillas-Mury C. BCG vaccine protection
    Calmette-Guérin (BCG) vaccination predicts flattened curves for the       from severe coronavirus disease 2019 (COVID-19). Proc Natl Acad Sci
    spread of COVID-19. MedRxiv 2020:                                         U S A 2020; 117(30): 17720-17726.
 63
    Bodova K, Boza V, Brejova B, Kollar R, Mikusova K, Vinar T. Time-      71
                                                                              Klinger D, Blass I, Rappoport N, Linial M. Significantly Improved
    adjusted Analysis Shows Weak Associations Between BCG Vaccination         COVID-19 Outcomes in Countries with Higher BCG Vaccination
    Policy and COVID-19 Disease Progression. MedRxiv 2020:                    Coverage: A Multivariable Analysis. Vaccines (Basel) 2020; 8(3):
 64
    Escobar LE, Molina-Cruz A, Barillas-Mury C. BCG vaccine-induced        72
                                                                              Faust L, Huddart S, MacLean E, Svadzian A. Nature research
    protection from COVID-19 infection, wishful thinking or a game            microbiology community. Universal BCG vaccination and protection
    changer? MedRxiv 2020:                                                    against COVID-19: critique of an ecological study. https://
 65
    Gursel M, Gursel I. Is global BCG vaccination-induced trained immunity    naturemicrobiologycommunity.nature.com/users/36050-emily-maclean/
    relevant to the progression of SARS-CoV-2 pandemic? Allergy 2020;         posts/64892-universal-bcg-vaccination-and-protection-against-covid-
    75(7): 1815-1819.                                                         19-critique-of-an-ecological-study. Geraadpleegd: Mei 2020.
 66
    Mariita RM, Musila JM. A study on the relationship between BCG         73
                                                                              Hensel J, McGrail DJ, McAndrews KM, Dowlatshahi D, LeBleu VS,
    vaccination and Covid-19 prevalence: Do other confounders warrant         Kalluri R. Exercising caution in correlating COVID-19 incidence and
    investigation? MedRxiv 2020:                                              mortality rates with BCG vaccination policies due to variable rates of
 67
    Miller A, Reandelar MJ, Fasciglione K, Roumenova V, Li Y, Otazu GH.       SARS CoV-2 testing. MedRxiv 2020:
    Correlation between universal BCG vaccination policy and reduced       74
                                                                              Kumar J, Meena J. Demystifying BCG Vaccine and COVID-19
                                                                              Relationship. Indian Pediatr 2020; 57(6): 588-589.
42       Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                               2                               44
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre> Literatuur                                                                                               BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 44 van 52
 75
    Miyasaka M. Is BCG vaccination causally related to reduced COVID-19     82
                                                                               Channappanavar R, Perlman S. Pathogenic human coronavirus
    mortality? EMBO Mol Med 2020; 12(6): e12661.                               infections: causes and consequences of cytokine storm and
 76
    World Health Organization (WHO). Bacille Calmette-Guérin (BCG)             immunopathology. Semin Immunopathol 2017; 39(5): 529-539.
    vaccination and COVID-19. Scientific brief 12 april 2020: https://www.  83
                                                                               Curtis N, Sparrow A, Ghebreyesus TA, Netea MG. Considering BCG
    who.int/news-room/commentaries/detail/bacille-calmette-guérin-(bcg)-       vaccination to reduce the impact of COVID-19. Lancet 2020;
    vaccination-and-covid-19. Geraadpleegd: 6 mei 2020.                        395(10236): 1545-1546.
 77
    Mackenbach JP. Dwalingen in de methodologie. XXVI. De ecologische       84
                                                                               Gezondheidsraad. Vaccinatie van mensen tegen Q-koorts: eerste
    valkuil en zijn minder bekende tegenhanger, de atomistische valkuil.       advies. Den Haag: Gezondheidsraad, 2010.
    Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 2000; 44: 2097-2100.            85
                                                                               Gezondheidsraad. Werknemers en Q-koorts: criteria voor vaccinatie.
 78
    Panda A, Arjona A, Sapey E, Bai F, Fikrig E, Montgomery RR, et al.         Den Haag, 2015.
    Human innate immunosenescence: causes and consequences for              86
                                                                               Cernuschi T, Malvolti S, Nickels E, Friede M. Bacillus Calmette-Guerin
    immunity in old age. Trends Immunol 2009; 30(7): 325-333.                  (BCG) vaccine: A global assessment of demand and supply balance.
 79
    Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Benn CS, Joosten LA, Jacobs C,    Vaccine 2018; 36(4): 498-506.
    et al. Long-lasting effects of BCG vaccination on both heterologous     87
                                                                               du Preez K, Seddon JA, Schaaf HS, Hesseling AC, Starke JR, Osman
    Th1/Th17 responses and innate trained immunity. J Innate Immun             M, et al. Global shortages of BCG vaccine and tuberculous meningitis
    2014; 6(2): 152-158.                                                       in children. Lancet Glob Health 2019; 7(1): e28-e29.
 80
    Lotte A, Wasz-Hockert O, Poisson N, Engbaek H, Landmann H, Quast        88
                                                                               U.S. National Library of Medicine. Database of clinical trials COVID-19
    U, et al. Second IUATLD study on complications induced by intradermal      & BCG (USA). ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/results?
    BCG-vaccination. Bull Int Union Tuberc Lung Dis 1988; 63(2): 47-59.        cond=COVID&term=bcg&cntry=&state=&city=&dist=&Search=Search.
 81
    Moorlag S, van Deuren RC, van Werkhoven CH, Jaeger M, Debisarun            Geraadpleegd: September 2020.
    P, Taks E, et al. Safety and COVID-19 Symptoms in Individuals           89
                                                                               EU Clinical Trials Register. Database of clinical trials COVID-19 & BCG
    Recently Vaccinated with BCG: a Retrospective Cohort Study.                (EU). clinicaltrialsregister.eu: https://www.clinicaltrialsregister.eu/
    Cell Rep Med 2020; 1(5): 100073.                                           ctr-search/search?query=covid-19+BCG. Geraadpleegd:
                                                                               September 2020.
43       Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                  2                              45
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre> Literatuur                                                                BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 45 van 52
 90
    ter Schure J, Ly A, Grunwald P. Centrum voor Wiskunde & Informatica
    (CWI). ALL-IN-META-BCG-CORONA https://projects.cwi.nl/safestats/.
    Geraadpleegd: Juni 2020.
 91
    Eichler HG, Cavaleri M, Enzmann H, Scotti F, Sepodes B, Sweeney F,
    et al. Clinical Trials for COVID-19: Can we Better Use the Short
    Window of Opportunity? Clin Pharmacol Ther 2020:
 92
    Wereldgezondheidsorganisatie. WHO R&D Blueprint. novel Coronavirus.
    An international randomised trial of candidate vaccines against COVID-
    19. Wereldgezondheidsorganisatie: https://www.who.int/blueprint/
    priority-diseases/key-action/Outline_CoreProtocol_vaccine_
    trial_09042020.pdf?ua=1.
 93
    Kamp LM, M.; Hoekstra, N.; de Vries, M. Eerste verkenning uitvoering
    BCG-vaccinatie. Bilthoven: RIVM.
 94
    College voor Zorgverzekeringen. Van preventie verzekerd.
    Diemen, 2007.
44       Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                2                               46
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre> Bijlage                              BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 46 van 52
 bijlage
45      Gezondheidsraad | Nr. 2020/20            2                               47
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre>Bijlage                                                                    BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 47 van 52
A        Beoordelingskader
De verwachte of vereiste overheidsbemoeienis neemt toe naarmate
vaccinatie een duidelijker volksgezondheids- of maatschappelijk belang
dient. De overheidsbemoeienis bij vaccinatie is gebaseerd op twee
uitgangspunten. Ten eerste heeft de overheid de taak om de bevolking en
het maatschappelijk leven te beschermen. Ten tweede streeft ze naar een
rechtvaardige verdeling van zorg. In tabel C.1 zijn deze uitgangspunten
uitgewerkt voor het gehele spectrum van de vaccinatiezorg.1
De tabelindeling in kolommen van links naar rechts met individueel,
collectief en publiek belang heeft een duidelijke basis in het niveau van
overheidsbemoeienis, maar kent geen harde grenzen. Essentieel is dan
ook de constatering dat het spectrum een continuüm vormt.
In de tabel wordt in de kolommen onbedoeld grote nadruk gelegd op de
financiering van vaccinatie. Overheidssteun ligt bij vaccinatie binnen het
individuele domein niet direct voor de hand, terwijl het RVP compleet
wordt gefinancierd door de overheid. Daartussen zijn er in principe meer
financieringsmogelijkheden (waaronder de rijksbegroting, (aanvullende)
zorgverzekering of een eigen bijdrage) te overwegen. De term collectieve
financiering in de middelste kolom moet niet worden uitgelegd als
‘de zorgverzekering’. Daarvan kan sprake zijn als vaccinatie door het
Zorginstituut kan worden uitgelegd als ‘geïndiceerde preventie’.94
        Gezondheidsraad | Nr. 2020/20
</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre> Bijlage                                                                                                                                 BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 48 van 52
 Tabel C.1 Het spectrum van vaccinatiezorg en gerelateerde taken van de overheid.
                         Individuele gezondheidszorg                                                                                 Publieke gezondheidszorg
                         Zorg voor eigen rekening              Essentiële zorg, collectief te financieren                            Publieke programma’s
                         (individu of bedrijf)
  Motivering van         Beschikbaar maken van vaccins voor    Bevorderen van gelijke bereikbaarheid van essentiële zorg             Bescherming van de bevolking en het maatschappelijk leven tegen
  overheidsbetrokkenheid de bescherming van individuen                                                                               ernstige infectieziekten
  Overheidstaken in      • Toelating vaccins tot de markt      • Besluit over uitvoering en financiering: opname in collectief       • Besluit over uitvoering en financiering: inhoud van het
  betreffende deel van   • Publieksvoorlichting                  pakket, al dan niet programmatisch, financiering via                  programmatische aanbod, praktische organisatie, financiering
  de vaccinatiezorg      • Wet- en regelgeving en toezicht op    Zorgverzekeringswet of rijksbegroting, eigen bijdrage                 via rijksbegroting
                           gezondheidszorg                     • Publieksvoorlichting                                                • Publieksvoorlichting
                         • Bewaking potentiële schadelijkheid  • Wet- en regelgeving en toezicht op gezondheidszorg                  • Wet- en regelgeving en toezicht op gezondheidszorg
                           (bijwerkingenregistratie)           • Monitoring of het beoogde effect (gelijke toegang, in               • Monitoring of de beoogde effecten (hoge vaccinatiegraad/
                                                                 geselecteerde gevallen ook effectiviteit) bereikt wordt; monitoring   groepsimmuniteit, effectiviteit) bereikt worden; monitoring
                                                                 ongewenste effecten op individueel en populatieniveau                 ongewenste effecten op individueel en populatieniveau
  Beoordelingskader      • Beoordeling kwaliteit, werkzaamheid • Criteria voor collectieve financiering                              • Criteria voor opname van een vaccinatie in een publiek programma
                           en potentiële schadelijkheid door   • Overwegingen voor een programmatische uitvoering: urgentie,         • Standpunten van WHO en andere internationale organisaties voor
                           geneesmiddelenautoriteiten            effectiviteit, doelmatigheid, kwaliteit                               publieke gezondheid
                         • Richtlijnen voor medisch handelen   • Richtlijnen voor medisch handelen                                   • Internationale context
                                                                                                                                     • Richtlijnen voor medisch handelen
  Voorbeelden            • Reizigersvaccinatie                 • Vaccinatie van personen met een omschreven aandoening               • Rijksvaccinatieprogramma
                         • Vaccinatie in het kader van           waardoor zij een hogere kans lopen op infectie of complicatie,      • BCG-vaccinatie van kinderen van ouder(s) uit risicolanden
                           bedrijfsgezondheidszorg (voor zover   tegen hepatitis A, hepatitis B, pneumokokkenziekte en rabiës        • Vaccinatie tegen hepatitis B van personen uit risicogroepen
                           bescherming van werknemers)         • Programmatische vaccinatie voor kwetsbare groepen, bijv.:             (homoseksuele mannen, injecterende druggebruikers)
                                                                 • Ouderen en medische risicogroepen tegen seizoensgriep             • Vaccinatie bij volksgezondheidscrisis, zoals grieppandemie
                                                                 • Bepaalde patiëntengroepen tegen Q-koorts                          • Vaccinatie in het kader van bedrijfsgezondheidszorg (voor
                                                                                                                                       zover bescherming van derden)
46         Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                                                    2                                         48
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre> Bijlage                                                                                                         BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 49 van 52
 Criteria voor opname van een vaccinatie in een publiek programma             Tabel C.2 Criteria voor opname van een vaccinatie in een publiek programma.
 De bescherming van de bevolking en het maatschappelijk leven is des te         Ernst en omvang van de ziektelast
 nadrukkelijker een taak van de overheid naarmate, door het besmettelijke        1. De infectieziekte leidt tot een aanmerkelijke ziektelast in de bevolking:
 karakter van een infectie, het maatschappelijk leven meer kan belemmeren           •   de infectieziekte is ernstig voor individuen, en
                                                                                    •   de infectieziekte treft (potentieel) een omvangrijke groep.
 of zelfs ontwrichten en naarmate individuen zelf minder in staat zijn om
                                                                                Effectiviteit en veiligheid van de vaccinatie
 zich te beschermen. Dit geldt in het bijzonder bij infectieziekten en vooral
                                                                                 2. De vaccinatie leidt tot een aanmerkelijke vermindering van de ziektelast
 wanneer het gevaar van besmetting dreigt. Een infectieziekte kan de                in de bevolking:
 gezondheid van individuen ondermijnen die op hun beurt onbedoeld de                •   het vaccin is effectief in het voorkomen van ziekte of reduceren van
 gezondheid van anderen kunnen schaden. Als een gevaarlijk micro-                       symptomen;
                                                                                    •   de benodigde vaccinatiegraad (als uitbannen van de ziekte of
 organisme zich snel verspreidt in een gemeenschap, kunnen ziektelast
                                                                                        groepsimmuniteit het doel is) wordt gehaald.
 en angst voor besmetting het maatschappelijk leven verlammen.
                                                                                 3. Eventuele nadelige gezondheidseffecten van de vaccinatie (bijwerkingen)
 De commissie spreekt van een publiek belang als dit aan de orde is.                doen geen belangrijke afbreuk aan de gezondheidswinst in de bevolking.
 De Gezondheidsraad hanteert zeven criteria om te kunnen beoordelen of          Aanvaardbaarheid van de vaccinatie
 er goede redenen zijn om een vaccinatie op te nemen in een publiek              4. De last die een individu ondervindt door de afzonderlijke vaccinatie staat in
                                                                                    een redelijke verhouding tot de gezondheidswinst voor de persoon zelf en
 programma (tabel C.2).1
                                                                                    de bevolking als geheel.
                                                                                 5. De last die een individu ondervindt door het totale vaccinatieprogramma
                                                                                    staat in een redelijke verhouding tot de gezondheidswinst voor de persoon
                                                                                    zelf en de bevolking als geheel.
                                                                                Doelmatigheid van de vaccinatie
                                                                                 6. De verhouding tussen kosten en gezondheidswinst is gunstig in vergelijking
                                                                                    met die van andere mogelijkheden om de ziektelast te reduceren.
                                                                                Prioritering van de vaccinatie
                                                                                 7. Met de keuze voor de vaccinatie wordt een (potentieel) urgent
                                                                                    volksgezondheidsbelang gediend.
47       Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                          2                                 49
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre> Bijlage                                                                                                                    BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 50 van 52
 De criteria van tabel C.2 bieden in principe een hiërarchisch kader voor      Tabel C.3 Criteria om een vaccinatie als essentiële zorg aan te kunnen merken.a
 systematische bespreking van argumenten voor of tegen opname in een               Ernst en omvang van de ziektelast
 publiek programma. Elke vraag veronderstelt dat de voorgaande vraag               1. De (infectie)ziekte leidt tot een aanmerkelijke individuele ziektelast.
 al een positief antwoord heeft gekregen. Het is echter vrijwel nooit zo           Effectiviteit en veiligheid van de vaccinatie
                                                                                   2. De vaccinatie leidt tot een aanmerkelijke vermindering van de ziektelast: het
 zwart-wit en de oordelen zijn altijd gekwalificeerd. De criteria vereisen een
                                                                                        vaccin is effectief in het voorkomen van ziekte of reduceren van symptomen.
 gedegen weging van de wetenschappelijke kennis, voordat een gewogen
                                                                                   3. Eventuele nadelige gezondheidseffecten van de vaccinatie (bijwerkingen)
 uitspraak gedaan kan worden over de sterke en zwakke punten van                        doen geen belangrijke afbreuk aan de gezondheidswinst.
 vaccinatie. Het wordt nog complexer als er meerdere vaccinatieopties              Doelmatigheid van de vaccinatie
 te overwegen zijn met elk hun sterke en zwakke punten.                            4. De verhouding tussen kosten en gezondheidswinst is gunstig in vergelijking
                                                                                        met die van andere mogelijkheden om de ziektelast te reduceren.
 Wanneer is met vaccinatie een collectief belang gemoeid?
 Bij de bepaling van een collectief belang moet de vaccinatie kunnen
 worden aangemerkt als essentiële zorg. Daarbij is belangrijk dat die
 groepen beschermd worden voor wie bescherming het meest urgent is.
 Dan kan het de verantwoordelijkheid van de overheid zijn om gelijke
 toegankelijkheid en een rechtvaardige verdeling van vaccinatie te
 bevorderen (met vaak ook een vorm van collectieve financiering).
 Bij beoordeling van de vraag of met een vaccinatie een collectief belang
 gemoeid is, hanteert de Gezondheidsraad de criteria van tabel C.3 (een
 wat minder uitgebreide vorm van tabel C.2). In het Gezondheidsraadadvies
 ‘Het individuele, collectieve en publieke belang van vaccinatie’ uit 2013
 wordt dit minder uitgebreide beoordelingskader en het onderscheid tussen
 een publiek en collectief programma besproken.
                                                                               a
                                                                                  De nummering van de criteria is overeenkomstig met de nummering van de criteria voor opname van een vaccinatie in een
                                                                                 publiek programma (tabel C.2).
48      Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                                           2                                                       50
</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>                                                                                                                                                 BCG-vaccinatie en COVID-19 | pagina 51 van 52
 Commissie en geraadpleegde deskundigen
 Samenstelling Commissie COVID-19 en BCG-vaccinatie                                                       Waarnemers:
 •  prof. dr. J.A. Knottnerus, emeritus hoogleraar huisartsgeneeskunde, Maastricht University, voorzitter •   D. van Bentem, MSc., VWS, Den Haag
 •  prof. dr. E. Hak, hoogleraar klinische farmaco-epidemiologie, RU Groningen                            •   dr. T.G.J. van Rossum, College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, Utrecht
 •  prof. dr. C.J.P.A. Hoebe, hoogleraar infectieziektebestrijding, Maastricht UMC                        •   drs. J.A. van Vliet, RIVM, Bilthoven
 •  prof. dr. M.P.G. Koopmans, hoogleraar virologie, hoofd afdeling Viroscience, Erasmus MC,
    Rotterdam                                                                                             Secretarissen:
 •  prof. dr. T. van der Poll, hoogleraar interne geneeskunde, Amsterdam UMC-UvA                          •   dr. J.D. van der Berg, Gezondheidsraad, Den Haag
 •  prof. dr. M.H.N. Schermer, arts, hoogleraar filosofie van de geneeskunde en de maakbaarheid           •   dr. K. Groeneveld, Gezondheidsraad, Den Haag
    van de mens, Erasmus MC, Rotterdam
 •  prof. dr. S.E. Geerlings, hoogleraar interne geneeskunde, Amsterdam UMC-UvA,                          Incidenteel geraadpleegd deskundigen:
    structureel geraadpleegd deskundige                                                                   •   prof. dr. M.G. Netea, hoogleraar experimentele interne geneeskunde, Radboudumc, Nijmegen
 •  prof. dr. C.M.P.M. Hertogh, hoogleraar ouderengeneeskunde & ethiek van de zorg, Vrije Universiteit,   •   prof. dr. M.J.M. Bonten, hoogleraar moleculaire epidemiologie van infectieziekten, UMC Utrecht
    Amsterdam, structureel geraadpleegd deskundige
 •  dr. H.E. de Melker, afdelingshoofd epidemiologie en surveillance RVP, Centrum
    Infectieziektebestrijding, RIVM, Bilthoven, structureel geraadpleegd deskundige
 •  prof. dr. T.H.M. Ottenhoff, hoogleraar immunologie, LUMC, Leiden,
    structureel geraadpleegd deskundige
 •  prof. dr. Th.J.M. Verheij, hoogleraar huisartsgeneeskunde, UMC Utrecht,
    structureel geraadpleegd deskundige
49        Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                                                                           2                                          51
</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre> De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap
 ten aanzien van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
 De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden van Volksgezondheid, Welzijn en Sport; Infrastructuur en Waterstaat;
 Sociale Zaken en Werkgelegenheid en Landbouw, Natuur en Voedselkwaliteit. De raad kan ook op eigen initiatief adviezen uitbrengen,
 en ontwikkelingen of trends signaleren die van belang zijn voor het overheidsbeleid.
 De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
 benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
 U kunt dit document downloaden van www.gezondheidsraad.nl.
 Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
 Gezondheidsraad. BCG-vaccinatie en COVID-19.
 Den Haag: Gezondheidsraad, 2020; publicatienr. 2020/20.
 Auteursrecht voorbehouden
50       Gezondheidsraad | Nr. 2020/20                                                                              2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>