<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Resistentie ondermijnt de
behandeling van schimmelinfecties
Aan: de ministers voor Medische Zorg en van Landbouw, Natuur en Voedselkwaliteit en
de staatssecretaris van Infrastructuur en Waterstaat
Nr. 2024/10, Den Haag, 6 juni 2024
                                                                                    2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>Inhoud                                                          Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 2 van 59
inhoud
     Samenvatting3                                                    04 Vooruitzichten26
                                                                             4.1  De omvang van risicogroepen                                    27
 01 Inleiding6                                                              4.2  Het schimmelrijk als reservoir voor nieuwe ­pathogenen         27
     1.1 Aanleiding                                          7              4.3  Gebruik van fungiciden in de landbouw en als biociden          28
     1.2 Commissie en doelstelling                           8              4.4  Recycling van fungicidenhoudend afval                          28
     1.3 Werkwijze                                           8              4.5  Agrarisch gebruik bedreigt ook effectiviteit van nieuwe
     1.4 Leeswijzer                                          9                   geneesmiddelen29
                                                                             4.6  Aanvullende medische interventies voor preventie en behandeling
 02 Antimycotica en resistentieontwikkeling                 11                   van schimmelinfecties                                          31
     2.1 Geneesmiddelen voor schimmelinfecties              12              4.7  Beleid nog weinig effectief                                    31
     2.2 Het ontstaan van resistentie                       13
     2.3 Resistentieontwikkeling tijdens medicinaal gebruik 14        05 Advies34
     2.4 Resistentieontwikkeling in het milieu              15              5.1  Conclusie                                                      35
     2.5 Omvang van de resistentieproblematiek              18              5.2  Aanbevelingen                                                  36
 03 Medische implicaties van resistentie tegen                               Literatuur40
     antimycotica22
     3.1 Invasieve schimmelinfecties                        23
     3.2 Oppervlakkige schimmelinfecties                    25
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                    2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Samenvatting                                                                   Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 3 van 59
samenvatting
Schimmels zijn essentieel voor het functioneren van ecosystemen.                   De Commissie Signalering gezondheid en milieu gaat in dit advies in op
Ze worden bovendien gebruikt bij de productie van levensmiddelen                   de ontwikkelingen rondom antimycoticaresistentie en de gevolgen hiervan
(brood, kaas, bier en wijn), chemicaliën en geneesmiddelen. Meer dan               voor de volksgezondheid. Ook doet ze aanbevelingen aan de overheid om
honderdduizend soorten schimmels zijn bekend, maar hun werkelijke                  dit probleem aan te pakken.
aantal loopt in de miljoenen. Van ongeveer driehonderd soorten
­schimmels is bekend dat ze infectieziekten bij de mens kunnen                     Antimycoticaresistentie vergroot ziektelast door schimmelinfecties
 ­veroorzaken. Hierbij gaat het meestal om relatief onschuldige                    Relatief onschuldige schimmelinfecties van huid, nagels en slijmvliezen
  ­aandoeningen van huid, nagels en slijmvliezen. Als de schimmel echter           komen veel voor: jaarlijks gebruiken ten minste 800 duizend Nederlanders
   dieper in het lichaam doordringt, kan een levensbedreigende invasieve           antimycotica tegen deze infecties op advies van een arts. Een onbekend
   infectie ontstaan.                                                              aantal mensen koopt middelen in de drogisterij of supermarkt. Ongeveer
                                                                                   250 duizend mensen hebben te maken met een ernstigere, chronische
   Voor de behandeling van schimmelinfecties worden antischimmel­                  schimmelinfectie.
   medicijnen (antimycotica) gebruikt. Bij langdurige of herhaalde
   ­behandeling kan de schimmel resistentie ontwikkelen tegen deze                 Levensbedreigende, invasieve schimmelinfecties zijn met circa
    ­antimycotica. Het lukt de antimycotica dan minder goed, of helemaal niet      ­drieduizend gevallen per jaar zeldzamer. Ze komen als complicatie voor
     meer, om de schadelijke schimmels op te ruimen. De laatste jaren               bij patiënten op intensive-careafdelingen van ziekenhuizen en bij
     ontstaat resistentie van schimmels steeds vaker door het gebruik van           ­patiënten die in verband met kanker of een stamcel- of orgaan­
     schimmelbestrijders (fungiciden) in de landbouw. Tegelijkertijd komen er,       transplantatie langdurig worden behandeld met geneesmiddelen die de
     vaak vanuit het buitenland, steeds meer nieuwe resistente schimmel­             afweer onderdrukken. Ze zijn moeilijk te behandelen en soms moet de
     soorten in beeld die ernstige gevolgen kunnen hebben voor de gezond­            behandeling tegen de onderliggende ziekte tijdelijk worden verminderd,
     heid. Antimycoticaresistentie wordt daardoor een steeds groter probleem.        uitgesteld of stopgezet. De kans op overlijden is groot.
     Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                           2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre>Samenvatting                                                                   Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 4 van 59
Antimycoticaresistentie maakt invasieve infecties nog vaker dodelijk.              De commissie signaleert verschillende ontwikkelingen waardoor de
Oppervlakkige infecties van huid- en slijmvliezen kunnen door resistentie          problematiek rondom resistentie waarschijnlijk in ernst en omvang zal
een chronische en invaliderende vorm aannemen. Dat komt vooral omdat               toenemen. De groep mensen die risico loopt, wordt steeds groter door de
het arsenaal aan antimycotica waarover artsen beschikken heel beperkt              toename van de vergrijzing, chronische ziektes en weerstandverlagende
is. Als een klasse van geneesmiddelen wegvalt door resistentie, dan                medische behandelingen. Bovendien zijn recent nieuwe, besmettelijke,
blijven weinig alternatieven over. Bij resistentie tegen meerdere of alle          multiresistente schimmelsoorten, zoals de gist Candida auris en de
klassen geneesmiddelen zijn infecties vrijwel onbehandelbaar.                      huidschimmel Trichophyton indotineae, opgedoken in Nederland die
                                                                                   elders al veel ziekte veroorzaken. Globalisering en mogelijk klimaat­
Resistentie door fungiciden neemt toe                                              verandering spelen hierbij een rol.
Wereldwijd en ook in Nederland is bij veel schimmelsoorten de resistentie
tegen antimycotica aan het toenemen, onder meer bij gisten                         De resistentieproblematiek neemt verder toe doordat het gebruik van
­(Candida-soorten) en bij huidschimmels (Trichophyton-soorten).                    fungiciden in de landbouw niet voldoende wordt teruggedrongen.
 ­Resistentie ontstaat bovendien steeds vaker door niet-medische                   Ook komen fungiciden door recycling van verontreinigd afval opnieuw in
  ­toepassingen van chemische schimmelbestrijders. De resistentie van de           landbouw- en voedselketens terecht. Verder dreigen nieuwe antimycotica
   schimmel Aspergillus fumigatus tegen antimycotica is hoofdzakelijk het          hun effectiviteit snel te verliezen, omdat verwante stoffen voor agrarische
   gevolg van diens blootstelling aan nauwverwante fungiciden uit de               doeleinden gelijktijdig op de markt worden gebracht. Effectief beleid komt
   ­landbouw en geconserveerd hout. Resistente schimmelsporen bevinden             tot nu toe nauwelijks van de grond door de geringe belangstelling voor
    zich in hopen afgestorven plantenresten, zoals die in de bollenteelt en in     schimmelinfecties en omdat de trekkersrol voor de aanpak van het
    versnipperd afvalhout. Mensen kunnen resistente schimmelsporen                 ­vraagstuk nationaal en internationaal nergens is belegd.
    inademen die zich vanaf de afvalhopen via de lucht verspreiden.
    Voor gezonde mensen is dit geen probleem, maar voor mensen met een                        Advies: onderneem actie om resistentie aan te pakken
    verminderde afweer kan dit ernstige gevolgen hebben.                                      De commissie concludeert dat de resistentie van schimmels
                                                                                              tegen antimycotica de behandelbaarheid van schimmelinfecties
                                                                                    bij de mens steeds vaker ondermijnt en een ernstige bedreiging vormt
    Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                            2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>Samenvatting                                                              Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 5 van 59
voor de volksgezondheid. De problematiek doet in veel opzichten denken           nauw verwante stoffen) niet mogen worden gebruikt in fungiciden
aan die van bacteriële resistentie tegen antibiotica. Op dat punt heeft          voor de landbouw of voor andere brede toepassingen, zoals
Nederland al succesvol beleid en geldt internationaal als gidsland.              houtconservering. Als dat niet haalbaar blijkt, verlang dan van
                                                                                 fabrikanten van nieuwe fungiciden dat ze op voorhand aantonen dat
De commissie stelt dat ook op het gebied van resistentie tegen anti­             hun middelen geen negatieve invloed zullen hebben op de effectiviteit
mycotica dringend actie nodig is. Met haar advies onderstreept de                van antimycotica voor de mens.
commissie het belang van aandacht voor schimmels en hun toenemende            • Versterk het bestaande beleid om het gebruik van fungiciden en van
resistentie tegen antimycotica in het binnenkort te verschijnen Nationaal        gewasbeschermingsmiddelen in het algemeen verder terug te dringen.
Actieplan Antimicrobiële Resistentie 2024-2030 en doet ze een aantal             Stimuleer tevens het verstandig gebruik van antimycotica, vooral in de
concrete aanbevelingen die kunnen bijdragen aan het beperken van de              eerstelijnszorg en beperk waar nodig de vrije verkrijgbaarheid van
problematiek.                                                                    bepaalde antimycotica. Dat is in lijn met het beleid bij antibiotica, die
• Wijs een coördinator aan voor de aanpak van het probleem, waarbij              ook niet vrij verkrijgbaar zijn.
   een trekkersrol voor het ministerie van VWS voor de hand ligt.             • Stimuleer de ontwikkeling van aanvullende medische interventies
• Bundel, versterk en benut beter de bestaande expertise op het gebied           (bijvoorbeeld vaccinaties, immunotherapie) voor de preventie of
   van schimmelinfecties en resistentie bij de diverse instituten door de        behandeling van schimmelinfecties. Deze kunnen het gebruik van
   oprichting van een Kennisplatform Schimmelziekten. Bevorder zo een            antimycotica en daarmee de ontwikkeling van resistentie beperken.
   multidisciplinaire aanpak van het vraagstuk. Die was eerder ook            • Belast het in te stellen Kennisplatform Schimmelziekten met de
   succesvol bij de bestrijding van antibioticaresistentie.                      opstelling van een nationaal actieplan schimmelziekten, waarin de
• Breid bestaande surveillanceprogramma’s voor antibioticaresistentie            genoemde en eventuele aanvullende acties nader worden uitgewerkt
   uit met ziekteverwekkende schimmels.                                          en waarin wordt aangegeven welke actoren daarbij betrokken moeten
• Pak bekende bronnen van resistentievorming bij schimmels in het                worden.
   milieu voortvarend aan en identificeer nog onbekende bronnen.
• Dring er binnen de Europese Unie, en bij voorkeur op mondiaal niveau,
   op aan dat werkzame stoffen van nieuwe antimycotica (of daaraan
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                          2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 01 | Inleiding      Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 6 van 59
01
inleiding
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                            2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 01 | Inleiding                                                    Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 7 van 59
1.1      Aanleiding                                                             mensen die na een operatie of ongeval op de intensive care liggen.
Schimmels zijn planten noch dieren. Ze vormen een eigen groep van               Ook bij mensen met hiv en bij patiënten die vanwege kanker of een
organismen. Er zijn meer dan honderdduizend soorten bekend, maar hun            orgaantransplantatie langdurig medicijnen gebruiken die de afweer
werkelijke aantal loopt vermoedelijk in de miljoenen.1-5 Ze zijn essentieel     ­onderdrukken, komen vaker invasieve schimmelinfecties voor. De laatste
voor het goed functioneren van ecosystemen.6 De mens gebruikt ze van             jaren worden dergelijke invasieve infecties ook waargenomen bij patiënten
oudsher bij de bereiding van levensmiddelen, zoals brood, kaas, bier en          met ernstige influenza of COVID-19.11-14 In veel gevallen gaat het om
wijn en tegenwoordig ook voor de grootschalige industriële productie van         schimmelsoorten die iedereen bij zich draagt, omdat ze deel uitmaken van
bulkchemicaliën en geneesmiddelen.7 Schimmels kunnen echter ook                  een normale darmflora of omdat hun sporen dagelijks worden ingeademd.
grote schade aanrichten aan materialen, levensmiddelen, opgeslagen               Een korte beschrijving van de meest voorkomende schimmelziekten is te
landbouwproducten en landbouwgewassen op het veld. Ze vormen een                 vinden in het bijbehorende achtergronddocument Beschrijving van enkele
continue bedreiging voor de agrarische voedselproductie.8 Met de groot­          schimmelziekten.
schalige inzet van chemische gewasbeschermingsmiddelen en biociden
probeert de mens de schade door schimmels zo veel mogelijk te                    Jaarlijks sterven wereldwijd naar schatting 2,5 miljoen mensen aan de
­voorkomen of te beperken.                                                       directe gevolgen van een invasieve schimmelinfectie.15 In Nederland
                                                                                 krijgen elk jaar zo’n drieduizend mensen een levensbedreigende
 Van ongeveer driehonderd soorten schimmels is bekend dat ze bij de              ­schimmelinfectie.16 Afhankelijk van de schimmelsoort, tijdigheid van de
 mens infectieziekten kunnen veroorzaken.3,9 Meestal gaat het om vrij             diagnostiek en onderliggend lijden sterft 35-90%.15 Daarnaast heeft een
 onschuldige, maar hinderlijke of ontsierende oppervlakkige aandoeningen          kwart miljoen Nederlanders te maken met chronische schimmel­
 van nagels, huid en slijmvliezen, zoals kalknagels, zwemmerseczeem,              aandoeningen die de kwaliteit van leven kunnen aantasten.16 Jaarlijks
 ringworm, roos, spruw en vaginale infecties.10 Niettemin kunnen deze, als        gebruiken 0,8 tot 0,9 miljoen Nederlanders geneesmiddelen tegen
 ze vaak terugkeren of chronisch van aard zijn, de kwaliteit van het leven        ­schimmelinfecties (antimycotica) van huid, nagels en slijmvliezen op
 van patiënten aanzienlijk verminderen. Wanneer de schimmel dieper in              advies van een dokter17 en een onbekend aantal mensen koopt middelen
 het lichaam weet door te dringen, resulteert dit in acute, levens­                in de drogisterij of supermarkt. Desondanks zagen gezondheids­
 bedreigende invasieve infecties. Dit treedt vooral op als complicatie bij         autoriteiten en medische beroepsgroepen schimmelinfecties tot voor kort
 Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                             2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 01 | Inleiding                                                         Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 8 van 59
niet als een ernstige bedreiging voor de volksgezondheid, mogelijk omdat             1.2      Commissie en doelstelling
levensbedreigende, invasieve infecties vrijwel uitsluitend mensen treffen            Het voorliggende advies is opgesteld door de vaste Commissie
met een verminderde gezondheid of andere ziekte en nauwelijks of niet                ­Signalering gezondheid en milieu van de Gezondheidsraad. Zij heeft als
overdraagbaar zijn. Vergeleken met andere infectieziekten kregen                      taak om onderwerpen op het gebied van leefomgeving en gezondheid te
­schimmelinfecties dan ook weinig aandacht.10,18-22                                   volgen en relevante ontwikkelingen onder de aandacht van regering en
                                                                                      parlement te brengen. In het advies gaat de commissie in op het vraag­
 De laatste jaren ontwikkelen schimmels steeds vaker resistentie tegen                stuk van de antimycoticaresistentie en de medische consequenties.
 antimycotica. Rond de eeuwwisseling bleek voor het eerst dat patiënten               Op basis van de actuele stand van wetenschap schetst ze een beeld van
 met een ernstige infectie van Aspergillus fumigatus niet adequaat konden             de ernst en omvang van het ­vraagstuk, de onderliggende oorzaken en de
 worden behandeld met azolen, de belangrijkste groep van genees­                      kennishiaten. Ze kijkt vooruit naar mogelijke toekomstige ontwikkelingen
 middelen tegen schimmels. De hoofdoorzaak van de resistentie bij deze                en doet aanbevelingen aan de overheid en aan producenten en
 schimmel bleek het omvangrijke gebruik van nauw verwante                             ­gebruikers van antischimmelmiddelen om de kennishiaten te vullen
 ­azool­verbindingen in de landbouw.23-26 De laatste tijd lijkt het resistentie­       en het probleem te beteugelen.
  vraagstuk zich uit te breiden naar andere, deels recent ontdekte en                  De commissie is voor dit specifieke onderwerp tijdelijk uitgebreid met
  gemakkelijk overdraagbare ziekteverwekkende schimmelsoorten en naar                  een drietal experts op het gebied van schimmelziekten en resistentie.
  andere klassen van antimycotica. Dat is extra zorgwekkend, omdat het                 De samenstelling van de commissie staat achterin dit advies.
  arsenaal aan antimycotica maar heel beperkt is. Daarom heeft de WHO
  eind 2022 haar Fungal Priority Pathogens List gepubliceerd, waarin de in             1.3    Werkwijze
  medisch opzicht 19 meest relevante schimmelsoorten zijn opgenomen.19,27              De wetenschappelijke literatuur over schimmelziekten en resistentie tegen
  De resistentieproblematiek bij schimmels tegen antimycotica doet steeds              antimycotica is bijzonder omvangrijk. Daarom heeft de commissie zich
  meer denken aan die bij bacteriën tegen antibiotica.                                 voornamelijk gebaseerd op recente overzichtsartikelen in gezag­
                                                                                       hebbende, wetenschappelijke tijdschriften3,9,18,28-35 en op rapporten van
                                                                                       gezaghebbende nationale, buitenlandse en internationale instanties.36-39
                                                                                       Waar deze daartoe aanleiding gaven, heeft de commissie publicaties over
  Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                                2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 01 | Inleiding                                                    Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 9 van 59
                                                                                  Terminologie
de resultaten van afzonderlijke onderzoeken bestudeerd. Voorts heeft de
                                                                                  • Antimycoticum (meervoud antimycotica): geneesmiddel voor de behandeling of
commissie haar beschouwingen grotendeels beperkt tot drie (groepen
                                                                                     het voorkomen van schimmelinfecties bij mens en dier.
van) schimmelsoorten: Aspergillus fumigatus en soorten van de                     • Biocide: chemisch bestrijdingsmiddel dat wordt gebruikt voor onder meer de
geslachten Candida en Trichophyton. Zij veroorzaken in Nederland en                  bestrijding van ongedierte in en rond woningen en stallen, voor desinfectie of
elders in de wereld relatief veel ernstige schimmelinfecties en kunnen in            voor de conservering van materialen als hout, textiel en verf.
                                                                                  • Fungicide: gewasbeschermingsmiddel of biocide dat wordt gebruikt tegen
hun verscheidenheid samen model staan voor een veel breder palet aan
                                                                                     schimmelinfecties of bederf door schimmels.
schimmels en hun resistentieontwikkeling. De belangrijkste termen die de
                                                                                  • Gewasbeschermingsmiddel: chemisch bestrijdingsmiddel dat wordt gebruikt
commissie gebruikt, staan kort toegelicht in bijgaand kader. Tot slot trekt          voor de bestrijding van ziekten en plagen in gewassen en voor de bescherming
de commissie parallellen met de problematiek van de antibiotica­resistentie          van de oogst.
en probeert ze lering te trekken uit de ervaringen die daar inmiddels met         • Herbicide: gewasbeschermingsmiddel dat wordt gebruikt voor de bestrijding
                                                                                     van onkruid op akkers en bestratingen.
maatregelen zijn opgedaan. Waar nuttig legt de commissie een verband
                                                                                  • Isolaat (bij schimmels): schimmel die geïsoleerd (dat wil zeggen vrijgemaakt) is
met eerdere adviezen van de raad.
                                                                                     uit een monster verkregen van een patiënt (klinisch isolaat) of uit het milieu
                                                                                     (milieu-isolaat) en die daarna in reincultuur is opgekweekt voor identificatie en
1.4       Leeswijzer                                                                 verder onderzoek.
In hoofdstuk 2 beschrijft de commissie eerst kort het beperkte arsenaal           • Kruisresistentie (bij schimmels): het bezit of de verwerving van één resistentie­
                                                                                     mechanisme maakt de schimmel tegelijkertijd resistent tegen meerdere,
aan geneesmiddelen waarmee artsen schimmelinfecties kunnen
                                                                                     meestal nauw verwante (dat wil zeggen met hetzelfde werkingsmechanisme)
bestrijden. Vervolgens laat ze zien hoe schimmels resistent kunnen
                                                                                     antimycotica of fungiciden.
worden tegen deze middelen, welke omstandigheden deze ontwikkeling in             • Multiresistent (bij schimmels): resistent tegen meerdere klassen antimycotica
de hand werken en welke omvang het resistentievraagstuk wereldwijd                   of fungiciden
inmiddels heeft bereikt. In hoofdstuk 3 gaat de commissie in op de                • One Health: een aanpak voor het ontwerpen en implementeren van
                                                                                     ­programma’s, beleid, wetgeving of onderzoek, waarbij deskundigen op het
aanzienlijke medische consequenties. In hoofdstuk 4 beschrijft ze de
                                                                                      gebied van de humane gezondheid, veterinaire gezondheid en de gezondheid
­vooruitzichten om in het slothoofdstuk haar conclusie te trekken en met
                                                                                      van ecosystemen informatie uitwisselen en samenwerken ter bevordering van
 aanbevelingen aan de regering te komen ter beteugeling van de                        de volksgezondheid. Het uitgangspunt daarbij is dat de gezondheid van
 ­resistentieproblematiek.                                                            mensen, van dieren en van het milieu onderling nauw zijn verweven.
  Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                                 2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 01 | Inleiding                                                              Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 10 van 59
  • Panresistent (bij schimmels): resistent tegen alle beschikbare klassen
     ­antimycotica of fungiciden.
  • Resistentie (bij schimmels): een verminderde gevoeligheid of algehele
      ­ongevoeligheid van een schimmel voor een antimycoticum of een fungicide,
       waardoor de schimmel onvoldoende of niet effectief met het middel kan
       worden bestreden. Resistentie kan verworven zijn, dat wil zeggen het gevolg
       zijn van een recente, genetische verandering in de schimmel. Resistentie kan
       ook intrinsiek zijn, dat wil zeggen dat de schimmel altijd al, dus van nature,
       ongevoelig is voor het middel.
  • Stam (bij schimmels): bepaalde genetische variant van een schimmelsoort.
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                                     2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Antimycotica en resistentieontwikkeling Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 11 van 59
02
antimycotica en
resistentieontwikkeling
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                      2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Antimycotica en resistentieontwikkeling                    Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 12 van 59
Schimmels kunnen resistent worden tijdens de behandeling van een               effectief. De arts moet dan uitwijken naar een andere klasse van middelen
infectie met antimycotica. De kans is groter als de middelen langdurig of      om een patiënt met succes te kunnen behandelen.
herhaaldelijk worden toegediend. Resistentie ontstaat echter ook steeds
vaker door de aanwezigheid van fungiciden in het milieu door het gebruik       Slechts drie klassen antimycotica kunnen worden ingezet tegen de meest
van deze middelen in de landbouw of voor de conservering van hout,             voorkomende ernstige invasieve schimmelinfecties: azolen, polyenen
textiel en verf. Daardoor zijn bij veel gevaarlijke schimmelsoorten            (amfotericine B) en echinocandines.40 Azolen genieten de voorkeur bij de
­resistente en soms multiresistente stammen ontstaan, die zich snel over       behandeling van een invasieve Aspergillus-infectie (aspergillose).
 de wereld verspreiden via de lucht, de trek van wilde dieren of via           Ze kunnen zowel intraveneus (via de bloedbaan) als oraal (via de mond)
 ­reizigers en handelsstromen.                                                 worden toegediend, zijn goedkoop en hebben relatief weinig bijwerkingen.
                                                                               De beide andere klassen moeten intraveneus worden toegediend.
  2.1     Geneesmiddelen voor schimmelinfecties                                ­Echinocandines zijn duur en polyenen (amfotericine B) hebben relatief
  Voor de behandeling van schimmelinfecties bij de mens beschikken              veel bijwerkingen.41 Azolen worden ook gebruikt voor de behandeling van
  artsen over een beperkt arsenaal aan geneesmiddelen, de zogenoemde            Candida vaginitis en voor schimmelinfecties van huid en nagels. Voor die
  antimycotica. Er zijn vier klassen van middelen en enkele losse middelen      laatste twee kunnen ook allylamines (bijvoorbeeld terbinafine) worden
  (zie het achtergronddocument Chemische schimmelbestrijders in diverse         gebruikt. Beide groepen van middelen kunnen zowel oraal als lokaal
  sectoren en omvang van het gebruik). Een klasse bestaat uit een aantal        dermaal worden toegepast. Andere polyenen dan amfotericine B worden
  chemisch nauw verwante middelen die op dezelfde manier werken.                gebruikt voor de behandeling van onder meer oogontstekingen
  Alle klassen antimycotica beschadigen de celmembranen of de celwand           ­(natamycine, maar niet in Nederland), spruw en Candida vaginitis
  van schimmels of verhinderen de vorming van nieuwe, waardoor                   ­(nystatine). Ze worden lokaal toegepast.
  ­schimmels niet meer kunnen groeien. De verschillende klassen doen dat
   ieder op hun eigen manier. Dat er meerdere klassen beschikbaar zijn, is        Het aantal beschikbare klassen van antimycotica voor de behandeling van
   van groot belang. Als een schimmel resistent, dat wil zeggen minder            schimmelinfecties is gering vergeleken met het aantal klassen van anti­
   gevoelig of geheel ongevoelig, wordt tegen een middel uit een klasse, zijn     biotica voor de bestrijding van bacteriële infecties. Voor de behandeling
   de andere middelen uit diezelfde klasse meestal ook minder of niet meer        van de methicilline-resistente Staphylococcus aureus (de MRSA-bacterie)
   Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                           2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Antimycotica en resistentieontwikkeling                     Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 13 van 59
zijn bijvoorbeeld zes verschillende klassen van antibiotica beschikbaar.40      de toegediende dosis antimycotica de doelen op of in de cellen waartegen
Dat er tegen schimmelinfecties relatief weinig geneesmiddelen zijn, komt        ze zijn gericht. Dat zijn meestal enzymen die betrokken zijn bij de vorming
omdat schimmels op celniveau nauwer verwant zijn met de mens dan                van belangrijke bouwstenen van de celmembraan of celwand. De anti­
bacteriën. Dat maakt het lastig om middelen tegen schimmels te                  mycotica maken deze enzymen onwerkzaam door zich eraan te binden.
­ontwikkelen die weinig of geen schadelijke bijwerkingen hebben voor de
 mens. Bovendien is het voor fabrikanten moeilijk om de benodigde grote         Schimmels kunnen ook minder gevoelig worden door veranderingen in de
 investeringen terug te verdienen. Dat geldt bij antimycotica vermoedelijk      enzymen zelf.42 Door mutaties in de betreffende genen veranderen de
 nog sterker dan bij antibiotica. Bij antimycotica is de kans immers groter     enzymen enigszins van vorm. De antimycotica kunnen zich er dan niet
 dat een middel in de loop van het ontwikkeltraject toch te toxisch voor de     meer goed aan binden. Een eventuele vermindering van de effectiviteit
 mens blijkt te zijn. De kosten gemaakt voor voortijdig gesneuvelde             van de enzymen door de vormverandering kan worden gecompenseerd
 middelen moeten terug worden verdiend met de weinige middelen die de           via een verhoogde productie door aanvullende genetische veranderingen.
 eindstreep halen. Daarbij komt dat de afzetmarkt voor antimycotica kleiner     Activatie van effluxpompen, biofilmvorming en veranderingen in de
 is.                                                                            enzymen zelf spelen ook een belangrijke rol bij het ontstaan van
                                                                                ­antibioticaresistentie in bacteriën.43,44
 2.2     Het ontstaan van resistentie
 Bijna alle antimycotica beschadigen de celmembraan of celwand van               De genetische veranderingen die aan deze resistentiemechanismen ten
 schimmels of belemmeren de productie van bouwstenen voor de aanleg              grondslag liggen, ontstaan voortdurend spontaan en ongericht in levende
 van nieuwe celmembranen of een nieuwe celwand. Zo stoppen ze de                 schimmelpopulaties. Sommige soorten schimmels beschikken echter van
 groei van de schimmel. Schimmels kunnen op verschillende manieren               nature al over dergelijke mechanismen. In dat geval spreekt men van
 minder gevoelig worden voor antimycotica.42 Ze kunnen transporteiwitten         intrinsieke in plaats van verworven resistentie. De resistentie­
 (effluxpompen) in de celmembraan activeren en daarmee versneld de               mechanismen verschaffen de schimmels die ze bezitten een concurrentie­
 antimycotica uit de cel verwijderen. Ook kunnen ze zich omhullen met een        voordeel ten opzichte van schimmels die ze niet hebben. Dat gebeurt al
 slijmlaag (biofilm) die het contact van antimycotica met de cel en het          bij hele lage concentraties antimycotica, waar de schimmels wel last van
 binnendringen bemoeilijkt. In beide gevallen bereikt een kleiner deel van       ondervinden, maar die nog groei toelaten. Geleidelijk verdringen de
 Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                             2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Antimycotica en resistentieontwikkeling                      Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 14 van 59
schimmels met dergelijke mechanismen hun gevoeligere soortgenoten en             ­resistentieontwikkeling. Bij een azoolbehandeling van chronische
vormen zij een steeds groter deel van de populatie. Dit proces noemt men          ­schimmelziekten, zoals chronische aspergillose, spruw in hiv-patiënten en
selectie.                                                                          terugkerende vulvovaginitis, kunnen schimmels als A. fumigatus en
                                                                                   Candida albicans resistent worden.25,46-49 Dat kan ook als patiënten met
Plaatsen met lage concentraties antimycotica ontstaan onvermijdelijk bij           een sterk verminderde afweer (hiv-patiënten, kankerpatiënten, ontvangers
elke toepassing. Op sommige plekken in het lichaam kunnen de middelen              van stamcellen of donororganen) langdurig azolen krijgen toegediend ter
moeilijk doordringen. Op andere plekken zorgen afbraak- en transport­              voorkoming (profylaxe) van een schimmelziekte.46,50 Daarnaast kan een
processen voor lage concentraties. Er ontstaan daarom ook altijd plaatsen          langdurige azoolbehandeling zeldzamere schimmelsoorten uitselecteren
waar selectie van minder gevoelige schimmels kan plaatsvinden.                     die intrinsiek resistent zijn of die gemakkelijk resistentie kunnen
Bij bepaalde schimmelsoorten is aangetoond dat hun geslachtelijke                  verwerven, zoals Aspergillus calidoustus51 of Candida krusei, Candida
­voortplanting ertoe kan leiden dat de nakomelingen de gecombineerde               glabrata, Candida tropicalis en Candida parapsilosis.30,39,50,52-55
 resistentiemechanismen van beide ouders ontvangen.45 Door nieuwe,
 aanvullende genetische veranderingen kan verdere stapeling van                    Ook bij een langdurige toediening van echinocandines kan resistentie­
 ­resistentiemechanismen optreden en kan de schimmelpopulatie geleidelijk          ontwikkeling plaatsvinden in pathogene schimmels.56-58 Bij polyenen wordt
  steeds minder gevoelig worden. Blootstelling aan verschillende klassen           dat minder vaak gezien.41,59,60 De schimmel Candida auris, die pas in 2009
  antimycotica kan ertoe leiden dat schimmels tegen meerdere klassen en            in Japan werd ontdekt en nu overal in de wereld in ziekenhuizen uitbraken
  in uitzonderlijke gevallen zelfs tegen alle klassen resistent worden.            van infecties veroorzaakt, blijkt echter tijdens een behandeling relatief
  Men spreekt dan van multi- en panresistente stammen.                             gemakkelijk resistent te worden tegen de polyeenverbinding amfotericine
                                                                                   B.61 Huidschimmels als Trichophyton rubrum kunnen resistent worden
  2.3     Resistentieontwikkeling tijdens medicinaal gebruik                       tegen allylamines, met name terbinafine.62-64 In India is T. rubrum als
  De ontwikkeling van resistentie tegen antimycotica tijdens de behandeling        belangrijkste veroorzaker van huidinfecties inmiddels verdrongen door
  van patiënten is een bekend, zij het vrij zeldzaam verschijnsel. Het risico      een onlangs ontdekte, terbinafine-resistente soort, Trichophyton
  is het grootst als middelen langdurig of bij herhaling moeten worden             ­indotineae, vermoedelijk door het omvangrijke gebruik van vrij verkrijgbare
  toegediend. Vooral azolen blijken bevattelijk te zijn voor                        combinatiecrèmes met corticosteroïden, antimycotica en antibiotica.65,66
  Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                               2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Antimycotica en resistentieontwikkeling                    Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 15 van 59
Het thuisgebruik van vrij verkrijgbare antimycotica voor oppervlakkige         Aspergillus fumigatus
schimmelinfecties heeft in westerse landen (nog) niet geresulteerd in een      In Nederland blijkt ruim de helft van alle patiënten met een ernstige
ernstige resistentieproblematiek.67,68                                         ­azoolresistente A. fumigatus-infectie nooit eerder met antimycotica te zijn
                                                                                behandeld.71 De van deze patiënten geïsoleerde schimmels bezitten een
2.4      Resistentieontwikkeling in het milieu                                  kenmerkende combinatie van genetische veranderingen. Diezelfde
Resistentie tegen antimycotica kan ook buiten het medisch domein                ­combinatie wordt ook volop aangetroffen in stammen die in het milieu
ontstaan. Dat geldt in het bijzonder voor de azolen, omdat chemisch nauw         leven op plaatsen met veel dood plantenmateriaal (de natuurlijke habitat
verwante verbindingen op grote schaal als fungiciden in de landbouw en           van deze schimmelsoort), als die plaatsen verontreinigd zijn met
voor de conservering van hout, textiel en verf worden gebruikt (zie het          ­azoolhoudende fungiciden uit de landbouw. A. fumigatus is zelf geen
betreffende achtergronddocument).69 Azolen zijn daarom overal in de               plantpathogeen en vormt dus geen doelwit van de bespuitingen; die zijn
leefomgeving aanwezig. Echinocandines en polyenen daarentegen                     gericht tegen andere schimmels. Hij wordt echter wel blootgesteld en
kennen vrijwel uitsluitend een medicinaal gebruik. Alleen de polyeen­             daarom vindt selectie plaats van stammen die resistent zijn tegen de
verbinding natamycine wordt ook als conserveringsmiddel toegepast in de           fungiciden. Dat resulteert in kruisresistentie tegen de chemisch nauw
levensmiddelenbranche. Niettemin komen ook de antimycotica uit de                 verwante antimycotica uit de zorg. Vaak bevatten de van patiënten
geneeskunde en de diergeneeskunde in aanzienlijke hoeveelheden in het             ­geïsoleerde schimmels tevens resistentiegenen tegen andere fungiciden
milieu terecht via waterzuiveringsinstallaties, riooloverstorten en                die uitsluitend in de landbouw toepassing vinden.72-75 Dat alles duidt erop
­uitgereden mest en (in het buitenland) slib van waterzuiverings­                  dat de patiënten geïnfecteerd zijn geraakt door schimmels die al voor de
 installaties.70 Hieronder vat de commissie per schimmelsoort samen wat            infectie in hun natuurlijke leefomgeving resistent zijn geworden.24,71,76,77
 er bekend is over de betekenis van blootstellingen in het milieu voor de          De patiënten zijn besmet geraakt door inademing van resistente sporen
 resistentieontwikkeling, op welke plaatsen (hot spots) resistentie­               van A. fumigatus die overal in de lucht aanwezig zijn en die bij mensen
 ontwikkeling voornamelijk plaatsvindt en langs welke routes                       met een verzwakte afweer kunnen gaan ontkiemen.
 ­(transmissieroutes) mens en dier met resistente schimmels besmet
  kunnen raken.                                                                    In Nederland zijn in eerste instantie afvalhopen van plantaardig materiaal
                                                                                   in de bollenteelt, afvalhopen van ander plantaardig materiaal en hopen
  Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                             2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Antimycotica en resistentieontwikkeling                          Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 16 van 59
van versnipperd, met schimmelwerende middelen behandeld hout                         in principe het vermogen hebben om kruisresistentie tegen medische
­geïdentificeerd als belangrijke bronnen van resistente sporen.78 In bollen­         azolen op te roepen in C. glabrata en C. parapsilosis.83,84 Resistente en
 afval worden resistente stammen aangetroffen in aanwezigheid van uiterst            niet-resistente stammen van Candida-soorten, waaronder C. auris,
 lage gehalten van azolen (80µg prochloraz per kg plantenmateriaal).37               worden op veel plaatsen in bodems en oppervlaktewateren aange­
 Later is gebleken dat ook afvalhopen in de uienteelt, aardbeienteelt en             troffen.85-90 De aanwijzingen voor resistentieontwikkeling in het milieu lijken
 consumptieaardappelenteelt grote bronnen van resistente sporen zijn.79              het sterkst bij C. tropicalis.28 Azoolresistente isolaten van deze gistsoort uit
 Vermoedelijk zijn er nog meer bronnen, maar die zijn nog niet                       het milieu en van patiënten in Azië en Zuid-Amerika komen genetisch
 ­geïdentificeerd. Afval van de graan- en de fruitteelt, maïskuilvoer en             overeen.85,91-95 Bovendien is een aanzienlijk deel van de patiënten met een
  ­huishoudelijk groenafval blijken in ons land geen bronnen van resistente          resistente C. tropicalis-infectie niet eerder met azolen behandeld, terwijl er
   sporen te zijn. In het Verenigd Koninkrijk is vastgesteld dat bodems in           geen aanwijzingen zijn voor overdracht tussen patiënten.28,91,96-99
   particuliere tuinen die verrijkt zijn met zelfgemaakte of gekochte compost
   eveneens een bron van resistente sporen vormen.80 Duidelijk is dat                Wilde dieren en landbouwhuisdieren vormen mogelijk ook reservoirs en
   ­resistentie niet zozeer ontstaat tijdens de teelt, maar daarna tijdens de        verspreiders van resistentie.82,92,100 Candida-soorten vormen een normale
    verwerking van het plantaardige afval van met fungiciden behandelde              component van het natuurlijke microbioom van de huid en van slijmvliezen
    gewassen.81                                                                      van dieren. Er komen steeds meer meldingen van azoolresistente
                                                                                     ­Candida-soorten op of in landbouwhuisdieren en wilde dieren, terwijl er
    Candida-soorten                                                                   nauwelijks (veterinaire praktijk) of geen (wilde dieren) azolen als
    Bij Candida-soorten is de rol van het milieu in de ontwikkeling van               ­diergeneesmiddel worden toegepast.82 Mogelijk pikken dieren resistente
    ­resistentie moeilijker vast te stellen.82 Bij hen is er geen kenmerkende          Candida’s op uit het milieu. Een andere verklaring kan zijn dat ze
     genetische signatuur geïdentificeerd die geassocieerd is met resistentie­         ­blootstaan aan azolen in hun voeding of in hun leefomgeving die
     ontwikkeling in het milieu. Daarnaast zijn resistente isolaten van                 ­resistentieontwikkeling bevorderen in hun microbioom. Dat laatste
     ­onbehandelde patiënten verklaarbaar door overdracht tussen patiënten.              scenario is ook bekend van antibioticaresistente bacteriën. Diervoeders
      Niettemin lijkt de rol van het milieu ook bij Candida-soorten groter dan tot       en mest van landbouwhuisdieren blijken inderdaad sporen van azolen te
      voor kort gedacht.39 Laboratoriumproeven laten zien dat agrarische azolen
      Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                              2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Antimycotica en resistentieontwikkeling                       Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 17 van 59
bevatten.101 Of de resistentiemechanismen in isolaten van dieren dezelfde         ­keratine het best kunnen afbreken bij een temperatuur van 30-40oC en
zijn als in humane klinische isolaten, moet nog worden onderzocht.82               een licht alkalische pH – omstandigheden die ook heersen in de
                                                                                   ­hoornlaag van de menselijke huid – veranderd van bodembewoners naar
Ook bij de mens worden steeds vaker Candida-soorten aangetroffen die                huidbewoners. Vermoedelijk heeft de pas ontdekte soort T. indotineae
resistent zijn tegen antischimmelmiddelen. Onduidelijk is of deze toename           recent dezelfde overstap gemaakt. Nauw verwante schimmelsoorten zijn
in resistentie in klinische instellingen alleen het gevolg is van het klinisch      in bodems in India aangetroffen.65 Mogelijk heeft het omvangrijke gebruik
gebruik van antimycotica of deels ook van gebruik van azolen in het                 van aldaar vrij verkrijgbare antischimmelcrèmes hierbij een rol gespeeld.
milieu.82 Ook de mens staat via (bespoten) voedsel, tijdens het werk en             Deze crèmes bevatten naast antimycotica namelijk ook vaak krachtige
door de nabijheid van bespoten akkers in de leefomgeving bloot aan                  corticosteroïden en antibiotica. Deze onderdrukken het immuunsysteem
azolen en andere fungiciden.102-104 Sommige deskundigen spreken de zorg             van de gastheer en veranderen het microbioom van de huid, twee
uit dat toxicologisch veilig geachte innameniveaus via de voeding mogelijk          ­natuurlijke barrières tegen dergelijke schimmelinfecties. Of T. indotineae
resistentieontwikkeling kunnen bevorderen bij Candida-soorten in het                 zijn resistentie tegen azolen en terbinafine pas na de overstap van bodem
natuurlijke microbioom van de mens.105,106 Soortgelijke zorgen zijn geuit            naar huid heeft verworven of eerder al door contact met agrarische
over het gebruik van natamycine als conserveringsmiddel in yoghurt en                ­fungiciden of medicijnresten in het milieu is niet bekend.
dranken.107-110 Voorts is gesuggereerd dat vruchten die na de oogst ter
conservering met fungiciden zijn behandeld, wellicht een rol spelen bij de            Geconcludeerd kan worden dat resistentie tegen azolen in A. fumigatus
selectie en transmissie van resistente Candida-soorten, waaronder C.                  vooral het gevolg is van de inzet van azoolhoudende fungiciden in de
tropicalis, C. parapsilosis en C. auris, naar de mens.111-115                         landbouw en dat bij Candida- en Trichophyton-soorten de betekenis van
                                                                                      blootstellingen aan antischimmelmiddelen in het milieu nog niet duidelijk
Trichophyton-soorten                                                                  is. Bij alle drie de schimmelsoorten zal nader onderzoek moeten uitwijzen
De huidschimmel Trichophyton rubrum is van oorsprong een bodem­                       welke plaatsen en transmissieroutes relevant zijn voor de ontwikkeling
bewoner die leeft van de afbraak van keratine (hoorn), een moeilijk                   van resistentie en de besmetting van de mens.
afbreekbaar eiwit dat rijkelijk aanwezig is in dierlijke resten, zoals huid,
nagels, haren en veren. In de loop van de evolutie zijn stammen die
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                                  2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Antimycotica en resistentieontwikkeling                       Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 18 van 59
2.5       Omvang van de resistentieproblematiek                                   laatste jaren geleidelijk toe.126 In Brazilië127,128 en Canada129,130 vormt ze
Sommige deskundigen suggereren dat resistentie tegen antimycotica in              een toenemend probleem in de gezondheidszorg.
schimmels zich geleidelijker ontwikkelt dan resistentie tegen antibiotica in
bacteriën.43,44 Als reden wordt aangevoerd dat schimmels, anders dan              Uit onderzoek van het Radboudumc in Nijmegen blijkt dat azoolresistentie
bacteriën, nauwelijks of niet de mogelijkheid hebben om over                      in klinische isolaten van A. fumigatus pas wordt gezien na 1999.
­soortgrenzen heen DNA, en dus resistentiegenen, uit te wisselen.                 In oudere isolaten wordt geen resistentie gevonden (zie Figuur 1).131
 Dat betekent dat resistentie in elke schimmelsoort opnieuw moet
 ontstaan.31 Dat laat echter onverlet dat resistente schimmelsoorten zich in
 korte tijd over de wereld kunnen verspreiden via sporen door de lucht, op
 of in reizende mensen of trekkende wilde dieren of via de handel en het
 transport van vee, agrarische producten, compost en andere
 producten.116-121
 Aspergillus fumigatus
 Azoolresistentie wordt tegenwoordig wereldwijd waargenomen in klinische
 isolaten van A. fumigatus, veelal met de kenmerkende combinatie van
 genetische veranderingen van schimmels die in het milieu resistent zijn
 geworden. Het aandeel resistente isolaten bedraagt doorgaans enkele
 procenten, maar is in Nederland en het Verenigd Koninkrijk                       Figuur 1 Het percentage gekweekte klinische isolaten van Aspergillus fumigatus in het
                                                                                  Radboudumc dat resistent is tegen azolen over de periode van 1994-2016. In 2000
 10-15%.26,122,123 In isolaten afkomstig uit hot spots in het milieu (hopen van
                                                                                  werden resistente isolaten voor het eerst aangetroffen.131
 plantaardig afval in de bollenteelt in Nederland, bodems in kassen in
 China) kan het resistentiepercentage oplopen tot 50-80%.37,124                   Sinds 2007 wordt de resistentieontwikkeling bij A. fumigatus in Nederland
 ­Resistenties in A. fumigatus tegen echinocandines en polyenen zijn veel         breder gevolgd, vanaf 2013 door de Stichting Werkgroep Antibioticabeleid
  zeldzamer.123,125 Niettemin neemt de resistentie tegen amfotericine B de        (SWAB). Daartoe worden in vijf UMCs en vijf andere opleidings­
  Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                                 2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Antimycotica en resistentieontwikkeling                     Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 19 van 59
ziekenhuizen de klinische isolaten van patiënten met een Aspergillus-­          isolaten van C. tropicalis tegen azolen in tien jaar tijd sterk gestegen
infectie onderzocht op hun gevoeligheid voor medische azolen.132 In 2022        (Figuur 2).135
was de frequentie van triazoolresistentie gemiddeld 7,7%, wat hoger in de
UMCs (10,6%) en wat lager in de andere opleidingsziekenhuizen (4,8%).
Na een aanvankelijk sterke stijging tot 14,7% in 2018 laten de gegevens
van alle ziekenhuizen samen over de laatste vijf jaren een licht dalende
trend zien, maar die is niet in elk afzonderlijk ziekenhuis even duidelijk
waarneembaar. Uit de kenmerkende genetische signatuur bleek de
schimmel in 82,5% van de gevallen zijn resistentie in het milieu te hebben
verworven. Er zijn geen duidelijke, consistente regionale verschillen.
Candida-soorten
Ook bij Candida-soorten vormt resistentie tegen antimycotica een
­toenemend probleem.30,55,82,133 Er vindt een voortschrijdende verschuiving
 plaats in het soortenspectrum, waarbij soorten die gemakkelijk resistentie
 verwerven, zoals C. glabrata en C. parapsilosis, een steeds groter
 aandeel in de ziektelast voor hun rekening nemen ten koste van het             Figuur 2 Trend in de resistentie tegen diverse medische azolen van C. tropicalis in
                                                                                China in de periode 2010-2018. Voor itraconazol en posaconazol zijn over de eerste
 aandeel van C. albicans.39,55,134 De verschillen tussen geografische
                                                                                vijf jaren geen meetgegevens beschikbaar.135
 gebieden en tussen de diverse soorten zijn echter aanzienlijk. De grootste
 uitdagingen doen zich voor bij de resistentie van C. glabrata tegen            Resistentie tegen fluconazol in C. parapsilosis komt daarentegen met
 ­echinocandines en van C. tropicalis tegen azolen. Die laatste doet zich       15,1% het meest voor in Europa. Die bij C. albicans in dezelfde regio valt
  vooral voor in Azië en de Pacific regio met percentages van resistentie       daarbij met 0,4% in het niet.82 Fluconazol-resistente C parapsilosis heeft
  tegen fluconazol in klinische isolaten die kunnen oplopen tot >40%, veel      in Duitsland, Frankrijk, Griekenland, Italië, Mexico, Spanje, Turkije en
  meer dan elders in de wereld. In China is de resistentie van klinische        Zuid-Afrika tot uitbraken in ziekenhuizen geleid.30,136-140 Bij deze soort
  Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                               2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Antimycotica en resistentieontwikkeling                       Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 20 van 59
wordt ook steeds vaker kruisresistentie tegen echinocandines                      gevallen beschreven. Ook in andere Europese landen is terbinafine­
­waargenomen.18,141,142                                                           resistentie en soms ook azoolresistentie in T. rubrum waargenomen.149-152
                                                                                  In Denemarken lijkt er sinds kort sprake te zijn van een toename (zie
 Een nieuwe, grote uitdaging vormt C. auris, een soort die voor het eerst in      Figuur 3).63
 2009 in Japan werd ontdekt in het oor van een patiënt en die nu in ruim 50
 landen op vijf continenten uitbraken van invasieve candidiasis veroorzaakt
 in ziekenhuizen.143 In Europa zijn uitbraken geweest in ziekenhuizen in het
 Verenigd Koninkrijk, Italië en Spanje.144,145 Van alle isolaten is meer dan
 90% resistent tegen fluconazol, 30-50% resistent tegen amfotericine B en
 circa 5% resistent tegen echinocandines.20,61. C. auris is de enige gist
 waarbij meermaals resistentie is gevonden voor alle klassen antifungale
 middelen die momenteel beschikbaar zijn, tot 4% in subpopulaties.143
 In Nederland heeft C. auris tot dusver geen uitbraken veroorzaakt.
 De soort is wel ten minste 20 maal aangetroffen bij patiënten die vanuit
 een ziekenhuis in het buitenland werden overgeplaatst naar een
 ­Nederlands ziekenhuis.146
                                                                                  Figuur 3 Jaarlijks aantal Deense patiënten met een Trichophyton-isolaat dat resistent
                                                                                  is tegen terbinafine in de periode 2013-2020.63 In 2014 en 2015 werd geen resistentie
  Trichophyton-soorten
                                                                                  aangetroffen.
  T. rubrum is een veel voorkomende veroorzaker van tinea corporis
  ­(ringworm). Het eerste geval van terbinafineresistentie in T. rubrum werd      Vanuit Azië verspreidt een andere recent ontdekte huidschimmel zich snel
   opgetekend in Noord-Amerika in 2003.147 In Nederland zijn ook gevallen         over de wereld, namelijk T. indotineae.120,153-155 In India, waar ernstige huid­
   waargenomen van terbinafineresistentie bij deze huidschimmel, maar hoe         infecties een epidemische omvang hebben bereikt, is 17-70% van de
   vaak dit voorkomt is niet bekend, omdat er op dit punt geen surveillance of    isolaten resistent tegen terbinafine en een deel ook tegen azolen.119,154,155
   epidemiologisch onderzoek plaatsvindt.148 Voor 2018 zijn nauwelijks            Deze soort is inmiddels ook in de Verenigde Staten gevonden156,157 en in
   Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                                 2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 02 | Antimycotica en resistentieontwikkeling                    Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 21 van 59
diverse Europese landen, waaronder Duitsland119, Frankrijk151,158 en
­Denemarken.63 Ook in Nederland is de soort al aangetroffen.66,159
 Voor alle genoemde schimmelsoorten geldt dat de geobserveerde
 toename in resistentie niet alleen verklaard kan worden door de
 ­toegenomen aandacht voor de problematiek en het steeds gevoeliger
  worden van de analysetechnieken. Uit de screening van grote sets van
  isolaten die over periodes van vele jaren zijn verzameld, blijkt dat er
  sprake is van een werkelijke toename in resistentie.63,131,135,160-163
  Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                       2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Medische implicaties van resistentie Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 22 van 59
03
medische implicaties van
resistentie tegen antimycotica
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                   2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Medische implicaties van resistentie                             Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 23 van 59
Schimmelinfecties zijn vaak moeilijk te behandelen. Ernstige invasieve               daarom farmacologische expertise nodig voor een optimale geneesmiddel
schimmelinfecties worden door resistentie nog dodelijker dan ze al zijn en           keuze en om eventuele interacties te managen.
relatief onschuldige oppervlakkige infecties kunnen invaliderende vormen
aannemen. Dat komt vooral omdat het arsenaal aan antimycotica                        Resistentie bij schimmels wordt over het algemeen pas laat
­waarover artsen beschikken zeer beperkt is. Bij resistentie tegen                   ­vastgesteld.25,164 Bij patiënten met een invasieve aspergillose wordt een
 ­meerdere of alle klassen geneesmiddelen zijn infecties vrijwel                      resistentieonderzoek meestal niet uitgevoerd, omdat er geen positieve
  ­onbehandelbaar.                                                                    kweek is en dus geen isolaat beschikbaar is. Bij patiënten die nooit met
                                                                                      azolen zijn behandeld, zijn er ook geen klinische risicofactoren die duiden
   3.1       Invasieve schimmelinfecties                                              op resistentie. De meeste ziekenhuizen voeren resistentietests bij
   De behandeling van schimmelinfecties verloopt vaak moeizaam.                       ­schimmels bovendien niet zelf uit, maar sturen monsters op naar
   Bij ernstige invasieve infecties is het overlijdensrisico aanzienlijk.              ­gespecialiseerde laboratoria. Beschikbare commerciële genetische tests
   ­Daarvoor zijn verschillende oorzaken. Allereerst hebben patiënten met               voor gebruik in ziekenhuizen hebben maar een beperkte gevoeligheid en
    ernstige schimmelinfecties bijna altijd andere ernstige onderliggende               detecteren niet alle bekende resistentiemutaties.25,164 Bovendien komen
    aandoeningen of een sterk verminderde afweer, wat een succesvolle                   gemengde infecties voor door azoolgevoelige én azoolresistente sporen.
    behandeling van de infectie aanzienlijk bemoeilijkt. Daarnaast denken               In voorkomende gevallen kan het rond de tien dagen duren voor de juiste
    artsen vaak niet meteen aan een pathogene schimmel als oorzaak van de               behandeling wordt gestart.25 Bij patiënten met een invasieve aspergillose
    klachten. Voorts zijn de isolatie, kweek en diagnostiek van schimmels               gaat dat gepaard met een 20-30% lagere overlevingskans ten opzichte
    lastig door gebrek aan kennis en geschikte identificatiemiddelen25,164,165,         van patiënten die meteen de juiste behandeling krijgen.167-169 Daarom
    terwijl de benodigde behandeling per schimmelsoort sterk kan                        schrijven de huidige richtlijnen voor om in gebieden waar de resistentie in
    verschillen.166 Er is gespecialiseerde kennis nodig om relevante                    klinische isolaten 10% of meer bedraagt een invasieve aspergillose van
    ­immuundefecten vast te stellen en indien mogelijk gerichte immuno­                 begin af aan te behandelen met een combinatietherapie van azolen en
     therapie in te stellen. Ook is van veel antifungale middelen bekend dat ze         echinocandines of amfotericine B en te de-escaleren naar een mono­
     bijwerkingen geven of interacties met andere geneesmiddelen. Er is                 therapie met azolen, zodra de resultaten van het resistentieonderzoek
                                                                                        daartoe aanleiding geven.164,170 Deze aanpak bevordert naar verwachting
     Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                               2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Medische implicaties van resistentie                              Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 24 van 59
de overlevingskansen van patiënten met een azoolresistente invasieve                  ­consequenties voor het preventiebeleid in ziekenhuizen, die vergelijkbaar
infectie. Niettemin overlijdt meer dan de helft van de patiënten met een               zijn met die van de MRSA-bacterie.143
azoolresistente invasieve aspergillose. Sommige vormen van invasieve
aspergillose, zoals voriconazolresistente cerebrale aspergillose, zijn                 Onderzoek heeft uitgewezen dat in Nederland weliswaar minder mensen
­onbehandelbaar.171                                                                    overlijden aan een invasieve schimmelinfectie dan aan een bacteriële
                                                                                       infectie, maar dat de impact van resistentie op het ­overlijdensrisico
 Bij ernstige invasieve Candida-infecties wordt een steeds groter deel                 aanmerkelijk groter is bij invasieve schimmelinfecties. Vermoedelijk komt
 veroorzaakt door andere soorten dan C. albicans, zoals C. glabrata en C.              dat, omdat artsen bij bacteriële infecties over voldoende alternatieve
 parapsilosis. Mede omdat resistentie tegen fluconazol relatief veel                   behandelingsopties beschikken en bij ­schimmelinfecties niet.164
 ­voorkomt in deze soorten, is een behandeling met echinocandines de
  standaard. De toenemende resistentie tegen echinocandines, vooral in C.              Bij chronische longaspergillose moet de arts in geval van azoolresistentie
  glabrata, is zorgwekkend, omdat dan alleen een behandeling met                       overstappen op een behandeling met echinocandines of amfotericine B.
  ­amfotericine B rest. Bij C. auris, die in grote delen van Europa nog relatief       Gezien het feit dat deze middelen alleen intraveneus kunnen worden
   weinig voorkomt, is 90% resistent tegen fluconazol en 30% (ook) tegen               toegediend, is dit een onaantrekkelijk (maar vaak onvermijdbaar)
   amfotericine B. Monotherapie met echinocandines geniet daarom de                    ­alternatief, mede omdat patiënten thuis worden behandeld en de
   ­voorkeur. Tegen deze klasse kan echter gemakkelijk resistentie ontstaan             ­behandelduur typisch 6 tot 12 maanden bedraagt.
    tijdens de behandeling. Enkele procenten van de isolaten zijn panresistent
    en onbehandelbaar. Van de patiënten met C. auris in de bloedbaan                     De conclusie is dat resistentie in pathogene schimmels ertoe leidt dat
    ­overlijdt 30-70%.143,145 C. auris en C. parapsilosis zijn bovendien                 patiënten met ernstige en levensbedreigende schimmelinfecties nood­
     ­gemakkelijk overdraagbaar via direct contact en kunnen lange tijd                  gedwongen moeten worden behandeld met combinaties van middelen of
      ­overleven op en in het lichaam van patiënten en op oppervlakken in het            met andere middelen die in feite tweede of derde keus zijn. Die middelen
       ziekenhuis. Deze eigenschappen maken beide soorten tot gevreesde                  zijn niet alleen duurder, ze hebben meestal ook meer en ernstigere
       veroorzakers van uitbraken in ziekenhuizen.140,142,143,172 Het oprukken van       ­bijwerkingen.164 Dat is extra bezwaarlijk omdat het doorgaans om
       deze vaak multiresistente soorten in Europa heeft verregaande                      ­patiënten gaat die door een onderliggende ziekte al ernstig verzwakt zijn.
       Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                               2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 03 | Medische implicaties van resistentie                            Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 25 van 59
Dat verklaart mede de hogere sterfte in geval van resistentie. Bij sommige          invaliderend effect op patiënten en grote gevolgen voor hun kwaliteit van
schimmelinfecties die optreden bij kankerpatiënten moet een behandeling             leven.49,174
van de onderliggende ziekte, zoals chemotherapie, tijdelijk worden
verminderd, uitgesteld of stopgezet, wat de kans op een succesvolle
kankerbehandeling vermindert. Op de langere termijn werkt de vervanging
van azolen door echinocandines en amfotericine B de ontwikkeling van
resistentie tegen deze middelen in de hand.
3.2      Oppervlakkige schimmelinfecties
Ook bij oppervlakkige schimmelinfecties kunnen de consequenties van
resistentie groot zijn. De toenemende azoolresistentie in C. albicans en de
verschuiving naar andere, meer resistente soorten zoals C. glabrata en C.
krusei als veroorzakers van terugkerende vulvovaginale Candida-infecties
leiden er in veel gevallen toe dat een effectieve behandeling niet meer
mogelijk is.30,48,49 De toenemende resistentie in T. rubrum en vooral T.
indotineae tegen terbinafine bemoeilijkt de behandeling van ernstige
­ringworminfecties.120,153-155,173 Orale toediening van itraconazol, liefst in
 combinatie met een topicale azool-behandeling, heeft dan de voorkeur.
 Vanwege de hoge besmettelijkheid is gelijktijdige behandeling van alle
 aangedane gezinsleden cruciaal.173 Deze behandeling is echter duur.120
 Bovendien neemt ook de resistentie tegen azolen in Trichophyton-soorten
 toe. Er blijven dan nauwelijks behandelingsopties over.120 Terugkerende
 vulvovaginitis en persisterende ernstige huidinfecties hebben een sterk
 Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                              2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 04 | Vooruitzichten Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 26 van 59
04
vooruitzichten
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                             2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 04 | Vooruitzichten                                                Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 27 van 59
De commissie verwacht dat de problematiek rondom antimycotica­                    2021 toenam van 2,3% tot 6,0%. De stijging betrof vooral het gebruik van
resistentie de komende jaren in ernst en omvang zal toenemen.                     ketoconazol, een middel tegen schimmelinfecties van de huid. Nader
­Risicogroepen voor schimmelinfecties worden steeds omvangrijker.                 onderzoek moet uitwijzen of de toename het gevolg is van een
 Ook worden voortdurend nieuwe, resistente pathogene schimmelsoorten              ­veranderde vatbaarheid van de bewonerspopulatie of van andere
 ontdekt. Het gebruik van fungiciden neemt toe en door recycling komen             factoren, zoals een gewijzigd voorschrijfgedrag. Het gebruik van
 fungiciden en antimycotica (weer) in de agrarische productie- en                  ­antibiotica steeg in dezelfde periode nauwelijks.175
 ­voedselketens terecht. Nieuwe antimycotica dreigen al voor ze op de
  markt zijn minder effectief te worden door de gelijktijdige ingebruikname         4.2       Het schimmelrijk als reservoir voor nieuwe
  van nieuwe fungiciden met dezelfde werkingsmechanismen in de                               ­pathogenen
  ­landbouw. Effectief beleid om de problematiek aan te pakken ontbreekt tot        Schimmels worden ook wel het Hidden Kingdom genoemd.176 Minder dan
   nu toe.                                                                          10% van de naar schatting enkele miljoenen bestaande schimmelsoorten
                                                                                    is door de wetenschap beschreven. De sterk verbeterde genetische
   4.1      De omvang van risicogroepen                                             ­analysetechnieken zorgen in rap tempo voor nieuwe ontdekkingen en
   Het aantal ernstige schimmelinfecties bij de mens neemt wereldwijd toe            maken het mogelijk om nieuwe soorten te onderscheiden van oude
   en de verwachting is dat deze ontwikkeling zich de komende decennia zal           bekenden. Momenteel gaat veel aandacht van wetenschappers en
   voortzetten. Dit komt omdat de groepen die een verhoogd risico lopen op           gezondheidsautoriteiten uit naar nieuwe pathogene schimmels, zoals C.
   een ernstige schimmelinfectie steeds omvangrijker worden door de                  auris en T. indotineae en de bijkomende resistentieproblematiek. In Azië
   vergrijzing van de bevolking, de toename van ziekten die mensen                   zijn echter de volgende ziekteverwekkende schimmels al ontdekt: C.
   ­bevattelijk maken voor schimmelinfecties (kanker, diabetes, infecties door       vulturna177 en C. khanbhai178, twee nauwe verwanten van C. auris, die net
    influenzavirus en SARS-CoV2) en de groeiende mogelijkheden in de                 als deze pathogeen multiresistent zijn. De eerstgenoemde heeft onlangs
    geneeskunde om kanker te behandelen en organen te transplanteren.                een uitbraak in China veroorzaakt.179 Dit laat zien dat het schimmelrijk een
    Dit geldt mogelijk ook voor minder ernstige infecties. Uit gegevens over         eindeloos reservoir vormt van nieuwe pathogenen. Bekend is inmiddels
    het antimycoticagebruik in Nederlandse verpleeghuizen blijkt dat het             dat ze zich door de globalisering snel over de wereld kunnen verspreiden.
    percentage bewoners dat een antimycoticum gebruikte tussen 2017 en
    Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                            2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 04 | Vooruitzichten                                                Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 28 van 59
Deskundigen verwachten dat klimaatverandering zal bijdragen aan een               jaren relatief stabiel of licht dalend.193 De Nederlandse overheid en de
toename in het aantal schimmelinfecties bij de mens.9,180-185 Het aantal          Europese Unie streven al jaren naar een vermindering van de
extreem hete dagen is fors gestegen. Deze vormen evenzovele                       ­afhankelijkheid van chemische gewasbeschermingsmiddelen door
­selectiemomenten voor warmtetolerantie die schimmelsoorten uit het                ­bevordering van geïntegreerde plaagbestrijding (IPM) in de conventionele
 milieu in staat kan stellen om zich te ontwikkelen tot nieuwe ziekte­              landbouw en stimulering van de biologische landbouw194,195, tot nu toe met
 verwekkers voor de mens. Sommige experts zien hierin een plausibele                beperkt succes.196,197 Onderzoek laat zien dat combinaties van
 verklaring voor de opkomst van C. auris.180,186-189 De verwachting is dat          ­verschillende beleidsinstrumenten, gericht op verschillende niveaus
 andere schimmels zullen volgen. Anderen twijfelen echter aan dit                    ­(nationaal en lokaal) en op samenwerking met alle ketenpartners het
 ­argument. Ze achten de temperatuurstijging te gering en wijzen erop dat             meeste effect sorteren.196,198-200 Eind 2023 heeft het Europees Parlement
  veel bodemschimmels ondanks hun vermogen om bij 37oC te groeien                     een voorstel van de Europese Commissie om het gebruik van gewas­
  geen opportunistische pathogenen voor de mens zijn.185 Ze achten andere             beschermingsmiddelen met 50% te reduceren afgewezen. Om tegemoet
  factoren die met klimaatverandering samenhangen van groter belang,                  te komen aan de zorgen van agrariërs die door de vele milieumaatregelen
  zoals gewijzigde neerslag- en windpatronen, woestijnvorming en                      in de knel dreigen te komen, heeft de Europese Commissie het voorstel
  ­stofstormen die resulteren in de uitbreiding van geografisch verspreidings­        begin 2024 ingetrokken. Daarom zal het gebruik van fungiciden in de
   gebieden van schimmelsoorten en die de verspreiding van sporen via de              landbouw in de EU de komende jaren vermoedelijk niet of nauwelijks
   lucht kunnen bevorderen. Andere relevante factoren zijn migratiestromen            dalen. Ook kan de klimaatverandering op vele manieren (onder meer
   van vluchtelingen door klimaatverandering en directe en indirecte effecten         veranderingen in gewaskeuze, plaagdruk en houdbaarheid van
   van klimaatverandering op het afweersysteem.190                                    producten) invloed hebben op het gebruik van fungiciden, maar het
                                                                                      netto-effect is niet te voorspellen.
   4.3     Gebruik van fungiciden in de landbouw en als
           biociden                                                                   4.4     Recycling van fungicidenhoudend afval
   Het gebruik van fungiciden en van gewasbeschermingsmiddelen in het                 Nederland en de EU streven naar een circulaire economie in 2050. In een
   algemeen stijgt wereldwijd en de verwachting is dat deze trend zich de             circulaire economie wordt zo veel mogelijk hergebruikt en zo min mogelijk
   komende jaren zal voortzetten.191,192 In Nederland is het gebruik de laatste       afval geproduceerd. Voor de landbouw betekent dit dat reststromen
   Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                                 2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 04 | Vooruitzichten                                                 Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 29 van 59
­optimaal worden benut. Circulaire landbouw heeft als risico dat fungiciden        herhaald bij nieuwe antimycotica door de toelating van nieuwe
 accumuleren in het milieu, zeker wanneer deze op grote schaal worden              ­gewasbeschermingsmiddelen op basis van nauw verwante stoffen met
 gebruikt zoals op dit moment het geval is. Onderzoeken uit het buitenland          dezelfde, nieuwe werkingsmechanismen als de nieuwe antimycotica.
 wijzen in die richting. In de ons omringende landen wordt bijvoorbeeld het         Daardoor dreigen de nieuwe geneesmiddelen hun effectiviteit al te
 slib van waterzuiveringsinstallaties uitgereden over akkers als meststof.          verliezen voor ze goed en wel op de markt zijn. Diverse nieuwe
 Op deze wijze komen grote hoeveelheden fungiciden en antimycotica                  ­antimycotica met een eigen werkingsmechanisme, zoals olorofim,
 (samen met andere medicijnresten) terecht in de bodem.70,201 In Nederland           ­fosmanogepix en ibrexafungerp bevinden zich momenteel in late klinische
 wordt zuiveringsslib verbrand. Wel worden in Nederland sinds kort                    testfasen van ontwikkeling.32,203-209 Olorofim is een nieuw, veelbelovend
 ­sinaasappelschillen op grote schaal gerecycled en verwerkt tot veevoer              medicijn dat uitkomst kan bieden voor patiënten met azoolresistente
  en tot grondstoffen voor voedingsproducten voor de mens (zie www.                   ­invasieve aspergillose.210 Hoewel olorofim nog niet beschikbaar is als
  sinaasappelschillen.nl). De schillen zijn afkomstig van vruchten die na de           humaan geneesmiddel, is een nieuw agrarisch fungicide, ipflufenoquin,
  oogst voorzien zijn van een waslaag met antischimmelmiddelen,                        met hetzelfde werkingsmechanisme recent toegelaten in de Verenigde
  ­waaronder imazalil (ook bekend onder de naam enilconazol in veterinaire             Staten, Canada en Australië. In Europa loopt een aanvraag voor
   geneesmiddelen), om de houdbaarheid te vergroten. Op deze manieren                  ­toelating.26 Laboratoriumonderzoek heeft aangetoond dat ipflufenoquin
   komen fungiciden opnieuw terecht in de agrarische productieketen en de               resistentie kan bevorderen tegen het geneesmiddel olorofim in
   voedselketen. De Gezondheidsraad adviseerde eerder om nadrukkelijk                   A. fumigatus.211 De zorg dat kruisresistentie een probleem gaat worden in
   aandacht te besteden aan de mogelijke risico’s van gevaarlijke stoffen bij           de toekomst, wordt versterkt door de recente ontdekking dat sommige
   het hergebruik van afval.202                                                         azoolresistente stammen van deze schimmel een verhoogde mutatie­
                                                                                        snelheid bezitten. Daardoor kunnen ze waarschijnlijk versneld resistentie
   4.5     Agrarisch gebruik bedreigt ook effectiviteit van                             ontwikkelen tegen nieuwe generaties geneesmiddelen.212 Twee andere
           nieuwe geneesmiddelen                                                        gewasbeschermingsmiddelen, het fungicide quinofumelin213 en het
   Bij azolen is de fout gemaakt dat nauw verwante stoffen tegelijkertijd               ­herbicide tetflupyrolimet214,215, met hetzelfde werkingsmechanisme
   worden gebruikt als antimycotica en als fungiciden, wat het ontstaan van              bevinden zich in een ver stadium van ontwikkeling. Ook bij fosmanogepix
   kruisresistentie in de hand heeft gewerkt. Diezelfde fout lijkt nu te worden          ligt het probleem van kruisresistentie op de loer.26 Dit geneesmiddel heeft
   Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                                    2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 04 | Vooruitzichten                                                 Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 30 van 59
eveneens een eigen werkingsmechanisme en het is behalve tegen azool­               gaan gebruiken bij de toelating van gewasbeschermingsmiddelen in de
resistente aspergillose ook werkzaam tegen echinocandineresistente                 Verenigde Staten.
invasieve Candida-infecties.216 Een agrarisch fungicide, aminopyrifen,
gericht tegen hetzelfde doelenzym bevindt zich echter ook in een ver               De procedures voor markttoelating van geneesmiddelen, gewas­
gevorderd stadium van toelating.217                                                beschermingsmiddelen en biociden zijn nu nog volkomen gescheiden.
                                                                                   Juridisch lijken er op dit moment weinig mogelijkheden om
Deskundigen adviseren dat voor de toelating van het fungicide                      ­gewasbeschermingsmiddelen van de markt te weren, die een bedreiging
­ipflufenoquin voor grootschalig commercieel gebruik veldproeven worden             vormen voor de effectiviteit van toegelaten geneesmiddelen met eenzelfde
 uitgevoerd (1) om te bepalen hoe groot het risico is dat in de praktijk            werkingsmechanisme of van veelbelovende nieuw geneesmiddelen in een
 stammen van A. fumigatus zullen ontstaan die resistent zijn tegen het              vergevorderd stadium van ontwikkeling. Niettemin zijn er in de Europese
 geneesmiddel olorofim door blootstelling aan ipflufenoquin en (2) om               Unie inmiddels geen antibiotica meer toegelaten als gewasbeschermings­
 hoog-risico toepassingen te identificeren die kunnen resulteren in het             middel om de ontwikkeling van antimicrobiële resistentie via deze route te
 ontstaan van hot spots voor de ontwikkeling en verspreiding van                    voorkomen.219 Dit biedt mogelijk een precedent voor een analoge regeling
 ­resistentie.211 In de Verenigde Staten hebben het Environmental                   voor toelating van fungiciden met hetzelfde werkingsmechanisme als
  ­Protection Agency (verantwoordelijk voor de toelating van                        geneesmiddelen.
   ­gewasbeschermingsmiddelen in dat land), het Department of Health and
    Human Services en het Department of Agriculture gezamenlijk in het              Er is op dit moment geen uitwisseling van informatie over welke middelen
    najaar van 2023 een eerste aanzet gepubliceerd voor een beoordelings­           in de ontwikkelingsfase zitten tussen de toelatende instanties EMA, EFSA
    kader. Daarmee moet worden bepaald of antimicrobiële gewas­                     en ECHA binnen Europa en ditzelfde geldt voor toelatingsinstanties elders
    beschermingsmiddelen een bedreiging kunnen vormen voor de ­effectiviteit        in de wereld. De drie Europese instanties hebben echter onlangs samen
    van toegelaten of in ontwikkeling zijnde geneesmiddelen die van groot           met het EEA en het ECDC te kennen gegeven onderling nauwer te willen
    belang zijn voor de gezondheid van mensen en dieren.218                         gaan samenwerken op het gebied van One Health-vraagstukken.220,221
    ­Belanghebbende partijen zijn uitgenodigd om het voorstel te                    Dat biedt hopelijk in de toekomst meer mogelijkheden om te voorkomen
     ­becommentariëren. Het doel is om het beoordelingskader te zijner tijd te
      Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                          2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 04 | Vooruitzichten                                                 Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 31 van 59
dat de werkzaamheid van voor de mens belangrijke geneesmiddelen                    Omdat Candida albicans deelt uitmaakt van de normale darmflora van de
wordt aangetast door in de landbouw gebruikte chemicaliën.                         mens, bestaat er enige bezorgdheid over mogelijke bijwerkingen van de
                                                                                   eerste vaccins. Een vaccin tegen A. fumigatus verkeert nog in een
4.6       Aanvullende medische interventies voor preventie en                      ­preklinische testfase.225 Verder wordt er gewerkt aan vaccins die tegen
          behandeling van schimmelinfecties                                         een breder palet aan schimmels effectief is.226 Dit bevindt zich nog in een
Dat ernstige schimmelinfecties vooral optreden in personen met een                  preklinische fase. Bijzondere hoop is gevestigd op de ontwikkeling van
verzwakte afweer, duidt op het grote belang van een goed werkend                    vaccins op basis van mRNA.223,224 Omdat het natuurlijke microbioom een
immuunsysteem voor de beheersing van deze infecties. De kennis over                 belangrijke rol speelt bij de afweer tegen of het in toom houden van
hoe het afweersysteem schimmels herkent, in toom houdt en bestrijdt is              ­pathogene schimmels, biedt ook de manipulatie van dat microbioom
de laatste jaren aanzienlijk gegroeid. Dat opent nieuwe mogelijkheden om             waarschijnlijk mogelijkheden bij de bestrijding van schimmelinfecties.227,228
                                                                                     ­
via versterking van bepaalde immuunreacties schimmelinfecties te                     Het onderzoek hiernaar staat echter nog in de kinderschoenen. Al met al
bestrijden.222-224 Daartoe worden verschillende opties onderzocht:                   liggen hier zeker kansen om het beperkte arsenaal van artsen ter
­therapieën op basis van cytokines, al of niet genetisch gemodificeerde              ­voorkoming en bestrijding van schimmelinfecties aan te vullen, maar voor
 cellen van het immuunsysteem (T-cellen, granulocyten) en monoklonale                 de meeste interventies geldt dat ze niet op de korte termijn in de klinische
 antilichamen. Voor een succesvolle klinische toepassing moeten echter                praktijk zullen kunnen worden ingezet.
 nog aanzienlijke hindernissen worden overwonnen. Door de grote
 ­variabiliteit tussen patiënten, laat zich lastig voorspellen welke therapie         4.7       Beleid nog weinig effectief
  effectief is bij een gegeven patiënt. Bovendien kan een te sterke stimulatie        Het is al zeker vijftien jaar bekend dat het gebruik van azolen als
  van bepaalde immuunreacties tot ernstige bijwerkingen leiden. Daarnaast             ­schimmelbestrijders in de landbouw de belangrijkste oorzaak is van de
  vindt onderzoek plaats naar de ontwikkeling van vaccins om schimmel­                 toegenomen resistentie in A. fumigatus tegen de nauw verwante
  infecties in risicogroepen te voorkomen.223,224 Er zijn nog geen vaccins op          ­medische azolen, die de behandelbaarheid van invasieve aspergillosen
  de markt, maar drie bevinden zich in klinische testfasen: twee tegen                  ernstig bemoeilijkt. In al die jaren is geen effectief beleid tot stand
  Candida en een tegen Coccidioides, de veroorzaker van Valley Fever, een               gekomen. Weliswaar was korte tijd een protocol van kracht dat
  ziekte die endemisch is in het zuidwesten van de Verenigde Staten.                    ­voorschreef dat afvalhopen in de bollenteelt afgedekt moesten worden om
  Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                                    2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 04 | Vooruitzichten                                                 Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 32 van 59
verspreiding van resistente schimmelsporen te voorkomen, maar dat werd             ­gegevens over welke middelen in welke hoeveelheid op welk perceel in
weer ingetrokken toen bleek dat het niet effectief was en dat nathouden             welk gewas en op welk tijdstip zijn toegepast (elke teler is verplicht een
van de hopen als alternatieve maatregel praktisch onuitvoerbaar was.                boekhouding bij te houden voor eventuele controles), worden niet centraal
                                                                                    verzameld en beschikbaar gesteld voor onderzoek. De Gezondheidsraad
In de nationale aanpak van de antibioticaresistentie is tot nu toe weinig           heeft dat wel bepleit.229 Betrouwbare gegevens over de omvang van het
aandacht geweest voor de resistentieproblematiek bij pathogene                      gebruik van fungiciden in biociden, onder meer voor de conservering van
­schimmels. Wel vindt sinds 2013 surveillance plaats van azoolresistentie           hout, textiel en verf, ontbreken.
 in klinische isolaten van A. fumigatus.132 Van overheidswege wordt de
 ontwikkeling van resistentie in het milieu niet gemonitord, maar de WUR is         Dat effectief beleid ten aanzien van antimycoticaresistentie amper van de
 onlangs een Citizen Science-project, de Schimmelradar (https://www.wur.            grond komt, heeft meerdere oorzaken. Allereerst hebben gezondheids­
 nl/nl/project/schimmelradar.htm) gestart. Daarin verzamelen burgers                autoriteiten, onderzoekers en beroepsgroepen nog steeds relatief weinig
 verspreid over het hele land sporen van A. fumigatus uit de lucht en               belangstelling voor infectieziekten die door schimmels worden
 sturen deze op naar Wageningen, waar ze op resistentie worden                      ­veroorzaakt. In de periode van 2006 tot 2018 is binnen het infectieziekte­
 ­onderzocht. Andere schimmelsoorten, waaronder Candida- en                          bestrijdingsprogramma van ZonMw aan 114 projecten subsidie
  ­Trichophyton-soorten, maken geen deel uit van nationale surveillance­             ­toegekend. Slechts een daarvan betrof onderzoek naar schimmel­
   programma’s en de resistentieontwikkeling bij deze soorten wordt in                infecties.164 Sindsdien is er weinig veranderd. Binnen het Centrum
   Nederland niet gevolgd. Ook het oprukken van nieuwkomers als C. auris,             ­Infectieziektebestrijding van het RIVM houdt zich maar een kleine groep
   C. parapsilosis en T. indotineae wordt niet gemonitord. Verder vindt er             van experts bezig met schimmelinfecties. Voorts vergt de oplossing van
   geen surveillance van schimmelinfecties plaats, waardoor niet goed                  dit One Health-vraagstuk inspanningen van meerdere departementen; de
   bekend is met welke frequentie deze voorkomen en of daarin                          trekkersrol voor de aanpak van het probleem is echter nergens duidelijk
   ­verschuivingen optreden. Tot slot ontbreekt een goed inzicht in het gebruik        belegd. Dat geldt ook op het niveau van de EU en op wereldschaal.
    van antimycotica, vooral omdat de omvang van de vrije verkoop van
    ­antimycotica onbekend is. De totale afzet van fungiciden (inclusief azolen)       Er lijkt op korte termijn verbetering te komen in deze situatie. Op 4 april
     in de landbouw is wel per middel goed bekend. Echter, bestaande                   2024 heeft de Minister voor Medische Zorg de Tweede Kamer laten weten
     Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                                2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 04 | Vooruitzichten                                              Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 33 van 59
dat de Kamer binnenkort het Nationaal Actieplan Antimicrobiële
­Resistentie 2024-2030 zal ontvangen. In dit plan, dat alle lidstaten van de
 EU verplicht moeten opstellen, staan volgens de minister de continuïteit
 van het staande beleid plus een versterking van de One Health-aanpak
 centraal. Het plan bundelt de activiteiten op het gebied van antimicrobiële
 ­resistentie van de verschillende betrokken departementen: VWS, LNV en
  IenW. Er worden drie nieuwe accenten geplaatst: versterking van de
  ­integratie en samenwerking, zowel nationaal als internationaal, een
   verbreding van de focus van antibiotica naar antimicrobiële middelen,
   waarbij het niet langer alleen gaat om bacteriën, maar ook om virussen,
   schimmels en parasieten, en een verbreding van de focus naar milieu,
   inclusief planten en water.230
   Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                       2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 05 | Advies         Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 34 van 59
05
advies
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                             2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 05 | Advies                                                     Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 35 van 59
5.1        Conclusie                                                           Resistentie bemoeilijkt steeds meer de behandeling van
De commissie concludeert dat de resistentie van schimmels tegen                ­schimmelinfecties
geneesmiddelen in toenemende mate de behandelbaarheid van                       Resistentie tegen geneesmiddelen voor schimmelinfecties (antimycotica),
­schimmelinfecties bij de mens ondermijnt en een ernstige bedreiging voor       maakt het risico op overlijden aan invasieve infecties nog groter.
 de volksgezondheid vormt. Agrarisch gebruik van verwante schimmel­             ­Oppervlakkige infecties van huid- en slijmvliezen kunnen door resistentie
 bestrijders in de landbouw speelt hierbij een belangrijke rol.                  een chronische en invaliderende vorm aannemen. Dat komt vooral omdat
 De problematiek doet in veel opzichten denken aan die van bacteriële            het arsenaal aan antimycotica waarover artsen beschikken heel beperkt
 resistentie tegen antibiotica en actie is dan ook nodig. De commissie           is. Als een klasse van geneesmiddelen wegvalt, blijven weinig
 baseert zich daarbij op de volgende overwegingen.                               ­alternatieven over, die meer bijwerkingen hebben, moeilijk thuis zijn toe te
                                                                                  dienen en duurder zijn. Bij resistentie tegen meerdere of alle klassen
 De ziektelast door schimmelinfecties is fors                                     geneesmiddelen zijn infecties vrijwel onbehandelbaar. Door een gebrek
 Schimmelinfecties zorgen voor een grote ziektelast. Relatief onschuldige         aan behandelopties is de impact van resistentie tegen antimycotica groter
 infecties van huid, nagels en slijmvliezen komen heel veel voor.                 dan die tegen antibiotica bij bacteriële infecties. Wel eisen bacteriële
 Ongeveer 250.000 mensen hebben te maken met een ernstigere,                      infecties op dit moment meer levens, omdat ze frequenter voorkomen.
 ­chronische schimmelinfectie. Invasieve infecties, waarbij de schimmel
  organen aantast of in de bloedbaan terechtkomt, zijn met circa                  In Nederland is bij circa 10% van de infecties door A. fumigatus, een
  ­drieduizend gevallen per jaar zeldzamer. Ze treden voornamelijk op als         belangrijke veroorzaker van invasieve infecties, sprake van resistentie.
   levensbedreigende complicatie bij mensen die door een onderliggende            Bij een andere belangrijke veroorzaker van invasieve infecties en van
   ziekte verzwakt zijn of die langdurig geneesmiddelen krijgen toegediend        slijmvliesinfecties, C. albicans, ligt dat percentage lager, maar diens plaats
   die de afweer onderdrukken. Ze zijn moeilijk te behandelen en soms moet        wordt steeds vaker overgenomen door andere Candida-soorten die wel
   de behandeling tegen de onderliggende ziekte tijdelijk worden verminderd,      resistent zijn. Bij huidschimmels zoals T. rubrum is nog weinig resistentie
   uitgesteld of stopgezet. De kans op overlijden is groot.                       vastgesteld. In de ons omringende landen en wereldwijd spelen dezelfde
                                                                                  problemen bij deze en vele andere schimmelsoorten. Resistentie­
                                                                                  problemen doen zich hoofdzakelijk voor bij azolen, de belangrijkste klasse
   Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                              2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 05 | Advies                                                     Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 36 van 59
van antimycotica, maar spelen ook steeds meer bij echinocandines en            besmettelijke, multiresistente schimmelsoorten, met name C. auris en
polyenen. Steeds vaker zijn schimmels multi- en panresistent.                  T. indotineae, verschenen die elders al veel ziekte veroorzaken, zich snel
                                                                               over de wereld verspreiden en die inmiddels ook in Nederland zijn
Resistentie ontstaat vooral door schimmelbestrijders uit de                    ­opgedoken. Globalisering en mogelijk klimaatverandering spelen hierbij
­landbouw                                                                       een rol. De terugdringing van het gebruik van schimmelbestrijders in de
 De resistentie van A. fumigatus tegen medische azolen is hoofdzakelijk         landbouw en voor conserveringsdoeleinden stagneert en recycling van
 het gevolg van zijn blootstelling aan nauw verwante agrarische azolen en       verontreinigd afval brengt de stoffen opnieuw in agrarische en voedsel­
 houtconserveringsmiddelen in zijn natuurlijke leefmilieu, hopen                ketens. Verder dreigen nieuwe antimycotica, zoals olorofim en
 ­afgestorven plantenresten, zoals die in de bollenteelt en van versnipperd     ­fosmanogepix, waaraan jarenlang onderzoek is verricht en die dringend
  afvalhout. Mensen raken geïnfecteerd door inademing van schimmel­              nodig zijn voor de behandeling van patiënten met resistente invasieve
  sporen die zich vanaf die hopen via de lucht verspreiden. In hoeverre          schimmelinfecties, hun effectiviteit snel te verliezen, omdat gelijktijdig
  Candida-soorten hun azoolresistentie danken aan blootstellingen in het         verwante stoffen voor agrarische doeleinden op de markt komen.
  milieu is onzeker, maar de aanwijzingen voor een milieubijdrage nemen          Effectief beleid komt tot nu toe nauwelijks van de grond door de geringe
  toe. Azoolresistentie bij huidschimmels als T. rubrum moet vooral worden       belangstelling voor schimmelinfecties, door verkokerde en gescheiden
  toegeschreven aan medicinaal gebruik. De resistentie van schimmels             toelatingsprocedures en omdat er nationaal en internationaal geen
  tegen echinocandines, polyenen en allylamines komt nagenoeg geheel             instantie is aangewezen om het voortouw te nemen bij de aanpak van het
  door hun medicinale gebruik. Deze stoffen worden in andere                     vraagstuk van antimycoticaresistentie.
  ­maatschappelijke sectoren (bijna) niet toegepast.
                                                                                 5.2     Aanbevelingen
   De resistentieproblematiek zal waarschijnlijk toenemen                        De resistentieproblematiek bij antibiotica laat zien dat eenmaal ontstane
   De problematiek zal vermoedelijk in ernst en omvang toenemen. De groep        resistentie in bacteriën bijna niet meer verdwijnt. Dat geldt waarschijnlijk
   mensen die risico loopt wordt steeds groter, doordat de vergrijzing,          ook voor resistentie tegen antimycotica in schimmels. Daarom is snel
   vatbaar makende ziektes en weerstand verlagende medische                      ingrijpen geboden. Daarbij kan lering worden getrokken uit de ervaringen
   ­behandelingen allemaal toenemen. Recent zijn bovendien nieuwe,               die opgedaan zijn bij antibioticaresistentie, waarvoor Nederland inmiddels
    Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                          2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 05 | Advies                                                      Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 37 van 59
succesvol beleid heeft en internationaal als gidsland wordt gezien.                ook bij chronische infecties, zoals chronische longaspergillose en
Onlangs heeft de Minister voor Medische Zorg het Nationaal Actieplan               terugkerende vulvovaginitis. Versterk de infrastructuur op het gebied
Antimicrobiële Resistentie 2024-2030 aangekondigd. Daarin zal ook                  van schimmelinfecties bij het Centrum voor Infectieziektebestrijding van
aandacht zijn voor de bestrijding van resistentie bij schimmels tegen              het RIVM voor aspecten die samenhangen met de publieke
­antimycotica. De commissie onderstreept het belang daarvan en doet                gezondheid, zoals surveillance en het voorbereid zijn op mogelijke
 daartoe de volgende concrete aanbevelingen:                                       uitbraken van infecties door pathogene schimmels. Bundel de
                                                                                   bestaande expertise van verschillende universiteiten, medische centra
 1. Zorg voor één coördinator                                                      en kennisinstituten in een Kennisplatform Schimmelziekten voor een
    Beleg de trekkersrol voor de aanpak van het vraagstuk bij één                  betere benutting en uitwisseling van kennis over de agrarische en
    departement (VWS ligt voor de hand, omdat het ook verantwoordelijk is          milieu-, veterinaire en gezondheidsaspecten ten behoeve van een
    voor antimicrobiële resistentie), dat in nauwe samenspraak met andere          One Health-benadering van het resistentievraagstuk bij schimmels.
    betrokken departementen (LNV, IenW, SZW) initiatieven ontplooit of             Zo’n multidisciplinaire aanpak was eerder ook succesvol bij het
    stimuleert voor onderzoek (bijvoorbeeld via ZonMw) en maatregelen,             terugdringen van de antibioticaresistentie.
    werkzaamheden coördineert en toeziet op de vorderingen.
    Geef daarmee gevolg aan de recente aanbevelingen van de                     3. Voeg schimmels toe aan bestaande programma’s voor
    Sociaaleconomische Raad over domeinoverstijgend gezondheidsbeleid              AMR-surveillance
    en Health in all policies.231                                                  Breid bestaande surveillanceprogramma’s voor antimicrobiële
                                                                                   resistentie (AMR) uit met ziekteverwekkende schimmels. Daarbij is van
 2. Benut de bestaande expertise op het gebied van schimmelinfecties               belang dat de surveillance een One Health-karakter krijgt. Dat houdt in
    beter en versterk en bundel deze                                               dat ze naast pathogeensurveillance en ziektesurveillance ook
    Nederland bezit een expertisecentrum voor schimmelinfecties, het               milieusurveillance (inclusief chemische schimmelbestrijders) en
    Radboudumc-CWZ in Nijmegen. De benutting van die expertise door                veterinaire surveillance behoort te omvatten. Bestaande programma’s
    artsen in het land voor een optimale behandeling van patiënten kan             (de surveillance van A. fumigatus in Nethmap; de Schimmelradar van
    echter beter, niet alleen bij acute, invasieve schimmelinfecties, maar         de WUR) kunnen als voorbeeld dienen.
 Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                           2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 05 | Advies                                                  Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 38 van 59
4. Pak bronnen van resistentievorming voortvarend aan                          gewasbeschermingsmiddelen en biociden verplicht worden om via een
   Neutraliseer bekende bronnen van het ontstaan en de verspreiding van        risk assessment op basis van laboratorium- en veldtests aan te tonen
   resistente schimmels (hot spots) zo snel mogelijk. Onderzoek of             dat de voorgestelde toepassing van hun middel geen kruisresistentie
   inzameling en centrale vergisting van bollenafval en versnipperd hout       tegen verwante geneesmiddelen zal oproepen in voor de mens
   een effectieve maatregel vormt tegen de vorming en verspreiding van         gevaarlijke schimmelsoorten. Kaart binnen de EU aan dat dit vraagt om
   resistente sporen van A. fumigatus. Personen die werkzaamheden              een goede en tijdige informatie-uitwisseling tussen de betrokken
   verrichten met dergelijke bronnen dienen persoonlijke                       toelatingsautoriteiten binnen de EU (EMA, EFSA en ECHA) en bij
   beschermmiddelen te dragen. Verricht snel onderzoek naar mogelijke          voorkeur ook daarbuiten. Deze ontbreekt nu geheel.
   andere bronnen van resistentieontwikkeling in de landbouw, de
   veehouderij en het milieu. Gegevens uit surveillanceprogramma’s          6. Bevorder Integrated Pest Management en antimicrobial stewardship
   (zie vorige aanbeveling) kunnen bij de identificatie helpen.                Probeer het gebruik van gewasbeschermingsmiddelen en biociden in
   Onderzoek of gangbare, toxicologisch acceptabel geachte gehalten            Nederland verder terug te dringen, onder meer door de bevordering
   aan schimmelbestrijders in voedingsmiddelen voor de mens en in              van geïntegreerde plaagbestrijding (IPM). Combinaties van
   veevoer resistentie kunnen oproepen bij Candida-soorten in het              verschillende beleidsinstrumenten, gericht op verschillende niveaus
   darmmicrobioom.                                                             (nationaal, lokaal) en op samenwerking met ketenpartners lijken daarbij
                                                                               het meest effectief.196,198-200 Stimuleer, in overleg met de relevante
5. Voorkom het gelijktijdig gebruik van verwante middelen in landbouw          beroepsgroepen, het verstandig gebruik van antimycotica, vooral ook in
   en geneeskunde zo veel mogelijk                                             de eerstelijnszorg en beperk de vrije verkrijgbaarheid van sommige
   Bepleit binnen de Europese Unie, en bij voorkeur op wereldschaal, dat       antimycotica, zodra gegevens uit de surveillance erop duiden dat deze
   werkzame stoffen van nieuwe antimycotica, of nauw verwante stoffen          de verspreiding van nieuwe resistente huidschimmels als C. auris en T.
   met hetzelfde werkingsmechanisme, niet mogen worden gebruikt voor           indotineae in de hand werken. Antibiotica zijn ook niet vrij verkrijgbaar.
   de vervaardiging van gewasbeschermingsmiddelen of biociden. In de
   EU werd eerder zo’n verbod ingesteld voor bepaalde antibiotica.219       7. Stimuleer onderzoek naar aanvullende medische interventies
   Als dat niet haalbaar is, verlang dan dat fabrikanten van                   Stimuleer (bijvoorbeeld via ZonMw) onderzoek naar aanvullende
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                           2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>hoofdstuk 05 | Advies                                                   Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 39 van 59
   medische interventies voor het voorkomen of behandelen van
   schimmelinfecties, zoals vaccins, immuuntherapieën of ingrepen in het
   microbioom. Deze kunnen niet alleen hulp bieden waar genees­
   middelen niet meer effectief zijn, ze bieden ook kansen om het gebruik
   van antimycotica te reduceren en zo de ontwikkeling van resistentie te
   beperken.
8. Laat een nationaal actieplan schimmelziekten opstellen
   Belast het in te stellen Kennisplatform Schimmelziekten met de
   opstelling van een nationaal actieplan schimmelziekten, waarin de
   reeds genoemde en eventuele aanvullende noodzakelijke acties nader
   worden uitgewerkt en waarin wordt aangegeven welke actoren daarbij
   betrokken moeten worden.
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                       2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>Literatuur                    Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 40 van 59
literatuur
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                             2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 41 van 59
1
   Blackwell M. The fungi: 1, 2, 3 ... 5.1 million species? Am J Bot 2011;     10
                                                                                  Brown GD, Denning DW, Gow NA, Levitz SM, Netea MG, White TC.
   98(3): 426-438.                                                                Hidden killers: human fungal infections. Sci Transl Med 2012; 4(165):
2
   Cheek M, Lughadha E, Kirk P, Lindon H, et al. New scientific                   165rv113.
   discoveries: Plants and fungi. Plants People Planet 2020; 2: 371-388.       11
                                                                                  Waldeck F, Boroli F, Suh N, Wendel Garcia PD, Flury D, Notter J, et al.
3
   Wiederhold NP. Emerging Fungal Infections: New Species, New                    Influenza-associated aspergillosis in critically-ill patients-a retrospective
   Names, and Antifungal Resistance. Clinical Chemistry 2022; 68(1):              bicentric cohort study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2020; 39(10):
   83-90.                                                                         1915-1923.
4
   Hyde KD. The numbers of fungi. Fungal diversity 2022; 114(1): 1.            12
                                                                                  Verweij PE, Bruggemann RJM, Wauters J, Rijnders BJA, Chiller T, van
5
   Phukhamsadka C, Nilsson R, Bhunjun C, Gomes de Farias A, et al.                de Veerdonk FL. Influenza Coinfection: Be(a)ware of Invasive
   The numbers of fungi: contributions from traditional taxonomic studies         Aspergillosis. Clin Infect Dis 2020; 70(2): 349-350.
   and challenges of metabarcoding. Fungal diversity 2022; 114(1):             13
                                                                                  Hoenigl M, Seidel D, Sprute R, Cunha C, Oliverio M, Goldman GH, et
   327-386.                                                                       al. COVID-19-associated fungal infections. Nat Microbiol 2022; 7(8):
6
   Case NT, Berman J, Blehert DS, Cramer RA, Cuomo C, Currie CR, et               1127-1140.
   al. The future of fungi: threats and opportunities. G3 (Bethesda) 2022;     14
                                                                                  Gangneux JP, Dannaoui E, Fekkar A, Luyt CE, Botterel F, De Prost N,
   12(11): jkac224.                                                               et al. Fungal infections in mechanically ventilated patients with
7
   Niego A, Lambert C, Mortimer P, Thongklang N, et al. The contribution          COVID-19 during the first wave: the French multicentre MYCOVID
   of fungi to the global economy. Fungal diversity 2023; 121: 95-137.            study. Lancet Respir Med 2022; 10(2): 180-190.
8
   Fisher MC, Gurr SJ, Cuomo CA, Blehert DS, Jin H, Stukenbrock EH, et         15
                                                                                  Denning DW. Global incidence and mortality of severe fungal disease.
   al. Threats Posed by the Fungal Kingdom to Humans, Wildlife, and               Lancet Infect Dis 2024: doi: 10.1016/S1473-3099(1023)00692-00698.
   Agriculture. mBio 2020; 11(3): e00449-20.                                   16
                                                                                  Buil JB, Meijer EFJ, Denning DW, Verweij PE, Meis JF. Burden of
9
   van Rhijn N, Bromley M. The Consequences of Our Changing                       serious fungal infections in the Netherlands. Mycoses 2020; 63(6):
   Environment on Life Threatening and Debilitating Fungal Diseases in            625-631.
   Humans. J Fungi (Basel) 2021; 7(5): 367.                                    17
                                                                                  GIP databank. Aantal gebruikers 2018-2022 voor ATC-subgroep D01:
                                                                                  Antimycotica voor dermatologisch gebruik. Zorginstituut Nederland,
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                            2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 42 van 59
   2023. https://www.gipdatabank.nl/databank?infotype=g&label=00-              25
                                                                                  Verweij PE, Lucas, J.A., Arendrup, M.C. et al. The one health problem
   totaal&tabel=01-basis&geg=gebr&item=D01. Geraadpleegd: 2 maart                 of azole resistance in Aspergillus fumigatus: current insights and future
   2024.                                                                          research agenda. Fungal Biology Reviews 2020; 34: 202-214.
18
   Kainz K, Bauer MA, Madeo F, Carmona-Gutierrez D. Fungal infections          26
                                                                                  Verweij PE, Arendrup MC, Alastruey-Izquierdo A, Gold JAW, Lockhart
   in humans: the silent crisis. Microb Cell 2020; 7(6): 143-145.                 SR, Chiller T, et al. Dual use of antifungals in medicine and agriculture:
19
   Fisher MC, Denning DW. The WHO fungal priority pathogens list as a             How do we help prevent resistance developing in human pathogens?
   game-changer. Nat Rev Microbiol 2023; 21(4): 211-212.                          Drug Resist Updat 2022; 65: 100885.
20
   Rubin R. On the Rise, Candida auris Outwits Treatments and Travels          27
                                                                                  World Health Organization (WHO). WHO fungal priority pathogens list
   Incognito in Health Care Settings. JAMA 2023; 329(3): 197-199.                 to guide research, development and public health action. Geneva:
21
   Walsh TJ, Alastruey-Izquierdo A. A view of excellence for the future of        WHO, 2022.
   medical mycology in Clinical Microbiology and Infection. Clin Microbiol     28
                                                                                  Arastehfar A, Lass-Florl C, Garcia-Rubio R, Daneshnia F, Ilkit M,
   Infect 2024; 30(1): 1-3.                                                       Boekhout T, et al. The Quiet and Underappreciated Rise of Drug-
22
   Correa-Moreira D, Baptista BO, Giosa D, Oliveira MME. Editorial:               Resistant Invasive Fungal Pathogens. J Fungi (Basel) 2020; 6(3): 138.
   Emerging fungal pathogens: perspectives. Front Fungal Biol 2024; 5:         29
                                                                                  Arastehfar A, Gabaldon T, Garcia-Rubio R, Jenks JD, Hoenigl M, Salzer
   1369062.                                                                       HJF, et al. Drug-Resistant Fungi: An Emerging Challenge Threatening
23
   Verweij PE, Te Dorsthorst DT, Rijs AJ, De Vries-Hospers HG, Meis JF.           Our Limited Antifungal Armamentarium. Antibiotics (Basel) 2020; 9(12):
   Nationwide survey of in vitro activities of itraconazole and voriconazole      877.
   against clinical Aspergillus fumigatus isolates cultured between 1945       30
                                                                                  Denning DW. Antifungal drug resistance: an update. Eur J Hosp Pharm
   and 1998. J Clin Microbiol 2002; 40(7): 2648-2650.                             2022; 29(2): 109-112.
24
   Snelders E, Huis In ‘t Veld RA, Rijs AJ, Kema GH, Melchers WJ,              31
                                                                                  Fisher MC, Alastruey-Izquierdo A, Berman J, Bicanic T, Bignell EM,
   Verweij PE. Possible environmental origin of resistance of Aspergillus         Bowyer P, et al. Tackling the emerging threat of antifungal resistance to
   fumigatus to medical triazoles. Appl Environ Microbiol 2009; 75(12):           human health. Nat Rev Microbiol 2022; 20(9): 557-571.
   4053-4057.
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                             2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 43 van 59
32
   Gow NAR, Johnson C, Berman J, Coste AT, Cuomo CA, Perlin DS, et             39
                                                                                  National Academies of Sciences Engineering and Medicine. The Role
   al. The importance of antimicrobial resistance in medical mycology. Nat        of Plant Agricultural Practices on Development of Antimicrobial
   Commun 2022; 13(1): 5352.                                                      Resistant Fungi Affecting Human Health: Proceedings of a Workshop
33
   McDermott A. Drug-resistant fungi on the rise. Proc Natl Acad Sci U S A        Series. Washington DC: The National Academies Press, 2023.
   2022; 119(48): e2217948119.                                                 40
                                                                                  Berman J, Krysan DJ. Drug resistance and tolerance in fungi. Nat Rev
34
   Rodriguez Stewart RM, Gold JAW, Chiller T, Sexton DJ, Lockhart SR.             Microbiol 2020; 18(6): 319-331.
   Will invasive fungal infections be The Last of Us? The importance of        41
                                                                                  Carolus H, Pierson S, Lagrou K, Van Dijck P. Amphotericin B and Other
   surveillance, public-health interventions, and antifungal stewardship.         Polyenes-Discovery, Clinical Use, Mode of Action and Drug Resistance.
   Expert Rev Anti Infect Ther 2023; 21(8): 787-790.                              J Fungi (Basel) 2020; 6(4): 321.
35
   Lockhart SR, Chowdhary A, Gold JAW. The rapid emergence of                  42
                                                                                  Perez-Cantero A, Lopez-Fernandez L, Guarro J, Capilla J. Azole
   antifungal-resistant human-pathogenic fungi. Nat Rev Microbiol 2023;           resistance mechanisms in Aspergillus: update and recent advances. Int
   21: 818-832.                                                                   J Antimicrob Agents 2020; 55(1): 105807.
36
   Norwegian Veterinary Institute. Knowledge and knowledge gaps on             43
                                                                                  Hof H. Will resistance in fungi emerge on a scale similar to that seen in
   azole resistance in a One Health perspective. As: Norwegian Veterinary         bacteria? Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008; 27(5): 327-334.
   Institute, 2019.                                                            44
                                                                                  Hof H. Is there a serious risk of resistance development to azoles
37
   Schoustra SE, Zhang J, Zwaan BJ, Debets AJM, et al. New insights in            among fungi due to the widespread use and long-term application of
   the development of azole-resistance in Aspergillus fumigatus.                  azole antifungals in medicine? Drug Resist Updat 2008; 11(1-2): 25-31.
   Bilthoven: RIVM, 2019.                                                      45
                                                                                  Auxier B, Debets AJM, Stanford FA, Rhodes J, Becker FM, Reyes
38
   Casadevall A, Burnham C-A, Cassell GH, Dermody DS, et al. One                  Marquez F, et al. The human fungal pathogen Aspergillus fumigatus
   Health: Fungal Pathogens of Humans, Animals, and Plants - Report on            can produce the highest known number of meiotic crossovers. PLoS
   an American Academy of Microbiology Colloquium held in Washington,             Biol 2023; 21(9): e3002278.
   DC, on October 18, 2017. Washington: American Society for                   46
                                                                                  Chowdhary A, Sharma C, Meis JF. Azole-Resistant Aspergillosis:
   Microbiology, 2019.                                                            Epidemiology, Molecular Mechanisms, and Treatment. J Infect Dis
                                                                                  2017; 216(suppl_3): S436-S444.
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                             2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                              Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 44 van 59
47
   Johnson EM, Warnock DW, Luker J, Porter SR, Scully C. Emergence of        54
                                                                                Parslow BY, Thornton CR. Continuing Shifts in Epidemiology and
   azole drug resistance in Candida species from HIV-infected patients          Antifungal Susceptibility Highlight the Need for Improved Disease
   receiving prolonged fluconazole therapy for oral candidosis. J               Management of Invasive Candidiasis. Microorganisms 2022; 10(6):
   Antimicrob Chemother 1995; 35(1): 103-114.                                   1208.
48
   Sobel JD, Sobel R. Current treatment options for vulvovaginal             55
                                                                                Arendrup MC, Arikan-Akdagli S, Jorgensen KM, Barac A, Steinmann J,
   candidiasis caused by azole-resistant Candida species. Expert Opin           Toscano C, et al. European candidaemia is characterised by notable
   Pharmacother 2018; 19(9): 971-977.                                           differential epidemiology and susceptibility pattern: Results from the
49
   Donders G, Sziller IO, Paavonen J, Hay P, de Seta F, Bohbot JM, et al.       ECMM Candida III study. J Infect 2023; 87(5): 428-437.
   Management of recurrent vulvovaginal candidosis: Narrative review of      56
                                                                                Laverdiere M, Lalonde RG, Baril JG, Sheppard DC, Park S, Perlin DS.
   the literature and European expert panel opinion. Front Cell Infect          Progressive loss of echinocandin activity following prolonged use for
   Microbiol 2022; 12: 934353.                                                  treatment of Candida albicans oesophagitis. J Antimicrob Chemother
50
   Ahn H, Lee R, Cho SY, Lee DG. Advances in prophylaxis and treatment          2006; 57(4): 705-708.
   of invasive fungal infections: perspectives on hematologic diseases.      57
                                                                                Alexander BD, Johnson MD, Pfeiffer CD, Jimenez-Ortigosa C, Catania
   Blood Res 2022; 57(S1): 101-111.                                             J, Booker R, et al. Increasing echinocandin resistance in Candida
51
   Glampedakis E, Erard V, Lamoth F. Clinical Relevance and                     glabrata: clinical failure correlates with presence of FKS mutations and
   Characteristics of Aspergillus calidoustus and Other Aspergillus             elevated minimum inhibitory concentrations. Clin Infect Dis 2013;
   Species of Section Usti. J Fungi (Basel) 2020; 6(2): 84.                     56(12): 1724-1732.
52
   Kullberg BJ, Voss A. [The changing pattern of Candida infections:         58
                                                                                Jimenez-Ortigosa C, Moore C, Denning DW, Perlin DS. Emergence of
   different species and increased resistance]. Ned Tijdschr Geneeskd           Echinocandin Resistance Due to a Point Mutation in the fks1 Gene of
   1996; 140(3): 148-151.                                                       Aspergillus fumigatus in a Patient with Chronic Pulmonary
53
   Tulyaprawat O, Pharkjaksu S, Chongtrakool P, Ngamskulrungroj P. An           Aspergillosis. Antimicrob Agents Chemother 2017; 61(12): e01277-17.
   Association of an eBURST Group With Triazole Resistance of Candida        59
                                                                                Moosa MY, Alangaden GJ, Manavathu E, Chandrasekar PH.
   tropicalis Blood Isolates. Front Microbiol 2020; 11: 934.                    Resistance to amphotericin B does not emerge during treatment for
                                                                                invasive aspergillosis. J Antimicrob Chemother 2002; 49(1): 209-213.
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                            2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                 Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 45 van 59
60
   Vincent BM, Lancaster AK, Scherz-Shouval R, Whitesell L, Lindquist S.        67
                                                                                   Hudson MM. Antifungal resistance and over-the-counter availability in
   Fitness trade-offs restrict the evolution of resistance to amphotericin B.      the UK: a current perspective. J Antimicrob Chemother 2001; 48(3):
   PLoS Biol 2013; 11(10): e1001692.                                               345-350.
61
   Rybak JM, Barker KS, Munoz JF, Parker JE, Ahmad S, Mokaddas E, et            68
                                                                                   Sobel JD. Recurrent vulvovaginal candidiasis. Am J Obstet Gynecol
   al. In vivo emergence of high-level resistance during treatment reveals         2016; 214(1): 15-21.
   the first identified mechanism of amphotericin B resistance in Candida       69
                                                                                   Fisher MC, Hawkins NJ, Sanglard D, Gurr SJ. Worldwide emergence of
   auris. Clin Microbiol Infect 2022; 28(6): 838-843.                              resistance to antifungal drugs challenges human health and food
62
   Gu D, Hatch M, Ghannoum M, Elewski BE. Treatment-resistant                      security. Science 2018; 360(6390): 739-742.
   dermatophytosis: A representative case highlighting an emerging public       70
                                                                                   Martin I, Hart A. Antifungal medicines in the terrestrial environment:
   health threat. JAAD Case Rep 2020; 6(11): 1153-1155.                            Levels in biosolids from England and Wales. Sci Total Environ 2023;
63
   Astvad KMT, Hare RK, Jorgensen KM, Saunte DML, Thomsen PK,                      870: 161999.
   Arendrup MC. Increasing Terbinafine Resistance in Danish                     71
                                                                                   van der Linden JW, Snelders E, Kampinga GA, Rijnders BJ, Mattsson
   Trichophyton Isolates 2019-2020. J Fungi (Basel) 2022; 8(2): 150.               E, Debets-Ossenkopp YJ, et al. Clinical implications of azole resistance
64
   Kano R, Kimura U, Noguchi H, Hiruma M. Clinical Isolate of a Multi-             in Aspergillus fumigatus, The Netherlands, 2007-2009. Emerg Infect
   Antifungal-Resistant Trichophyton rubrum. Antimicrob Agents                     Dis 2011; 17(10): 1846-1854.
   Chemother 2022; 66(4): e0239321.                                             72
                                                                                   Fraaije B, Atkins S, Hanley S, Macdonald A, Lucas J. The Multi-
65
   Nenoff P, Verma SB, Vasani R, Burmester A, Hipler UC, Wittig F, et al.          Fungicide Resistance Status of Aspergillus fumigatus Populations in
   The current Indian epidemic of superficial dermatophytosis due to               Arable Soils and the Wider European Environment. Front Microbiol
   Trichophyton mentagrophytes-A molecular study. Mycoses 2019; 62(4):             2020; 11: 599233.
   336-356.                                                                     73
                                                                                   Gonzalez-Jimenez I, Garcia-Rubio R, Monzon S, Lucio J, Cuesta I,
66
   Buil J, Bosch T, Meijer E, al. e. De opkomst van T. mentagrophytes              Mellado E. Multiresistance to Nonazole Fungicides in Aspergillus
   ITSgenotype VIII/T indotineae. Ned Tijdschr Med Microbiol 2022; 30(4):          fumigatus TR(34)/L98H Azole-Resistant Isolates. Antimicrob Agents
   167-173.                                                                        Chemother 2021; 65(9): e0064221.
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                            2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                               Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 46 van 59
74
   Kang SE, Sumabat LG, Melie T, Mangum B, Momany M, Brewer MT.                  fumigatus in United Kingdom Residential Garden Soils. Appl Environ
   Evidence for the agricultural origin of resistance to multiple                Microbiol 2022; 88(4): e0206121.
   antimicrobials in Aspergillus fumigatus, a fungal pathogen of humans.      81
                                                                                 Doughty KJ, Sierotzki H, Semar M, Goertz A. Selection and
   G3 (Bethesda) 2022; 12(2): jkab427.                                           Amplification of Fungicide Resistance in Aspergillus fumigatus in
75
   Schurch S, Gindro K, Schnee S, Dubuis PH, Codina JM, Wilhelm M, et            Relation to DMI Fungicide Use in Agronomic Settings: Hotspots versus
   al. Occurrence of Aspergillus fumigatus azole resistance in soils from        Coldspots. Microorganisms 2021; 9(12): 2439.
   Switzerland. Med Mycol 2023; 61: myad110.                                  82
                                                                                 Castelo-Branco D, Lockhart SR, Chen YC, Santos DA, Hagen F,
76
   Verweij PE, Snelders E, Kema GH, Mellado E, Melchers WJ. Azole                Hawkins NJ, et al. Collateral consequences of agricultural fungicides on
   resistance in Aspergillus fumigatus: a side-effect of environmental           pathogenic yeasts: A One Health perspective to tackle azole resistance.
   fungicide use? Lancet Infect Dis 2009; 9(12): 789-795.                        Mycoses 2022; 65(3): 303-311.
77
   Rhodes J, Abdolrasouli A, Dunne K, Sewell TR, Zhang Y, Ballard E, et       83
                                                                                 Faria-Ramos I, Tavares PR, Farinha S, Neves-Maia J, Miranda IM,
   al. Population genomics confirms acquisition of drug-resistant                Silva RM, et al. Environmental azole fungicide, prochloraz, can induce
   Aspergillus fumigatus infection by humans from the environment. Nat           cross-resistance to medical triazoles in Candida glabrata. FEMS Yeast
   Microbiol 2022; 7(5): 663-674.                                                Res 2014; 14(7): 1119-1123.
78
   Schoustra SE, Debets AJM, Rijs A, Zhang J, Snelders E, Leendertse          84
                                                                                 Brilhante RSN, Alencar LP, Bandeira SP, Sales JA, Evangelista AJJ,
   PC, et al. Environmental Hotspots for Azole Resistance Selection of           Serpa R, et al. Exposure of Candida parapsilosis complex to
   Aspergillus fumigatus, the Netherlands. Emerg Infect Dis 2019; 25(7):         agricultural azoles: An overview of the role of environmental
   1347-1353.                                                                    determinants for the development of resistance. Sci Total Environ 2019;
79
   Leendertse PC, van Beek J, R. G. Verkenning naar de aanwezigheid              650(Pt 1): 1231-1238.
   van resistente Aspergillus fumigatus in de land- en tuinbouwketen.         85
                                                                                 Yang YL, Lin CC, Chang TP, Lauderdale TL, Chen HT, Lee CF, et al.
   Culemborg: Centrum voor Landbouw en Milieu - Onderzoek en Advies,             Comparison of human and soil Candida tropicalis isolates with reduced
   2021; publicatienummer 1067.                                                  susceptibility to fluconazole. PLoS One 2012; 7(4): e34609.
80
   Shelton JMG, Collins R, Uzzell CB, Alghamdi A, Dyer PS, Singer AC, et
   al. Citizen Science Surveillance of Triazole-Resistant Aspergillus
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                          2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                 Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 47 van 59
86
   Pagani DM, Heidrich D, Tormente F, Milani G, Jank L, They NH, et al.         93
                                                                                   Liu Y, Chen Z, Li J, Zhu Z, Pang S, Xu J, et al. Extensive Diversity and
   High MICs for antifungal agents in yeasts from an anthropized lagoon            Prevalent Fluconazole Resistance among Environmental Yeasts from
   in South America. Microbiol Res 2022; 262: 127083.                              Tropical China. Genes (Basel) 2022; 13(3): 444.
87
   Caicedo-Bejarano LD, Osorio-Vanegas LS, Ramirez-Castrillon M,                94
                                                                                   Leepattarakit T, Tulyaprawat O, Ngamskulrungroj P. The Risk Factors
   Castillo JE, Martinez-Garay CA, Chavez-Vivas M. Water Quality, Heavy            and Mechanisms of Azole Resistance of Candida tropicalis Blood
   Metals, and Antifungal Susceptibility to Fluconazole of Yeasts from             Isolates in Thailand: A Retrospective Cohort Study. J Fungi (Basel)
   Water Systems. Int J Environ Res Public Health 2023; 20(4): 3428.               2022; 8(10): 983.
88
   Monapathi ME, Bezuidenhout CC, Rhode OHJ. Efflux pumps genes of              95
                                                                                   Hu T, Wang S, Bing J, Zheng Q, Du H, Li C, et al. Hotspot mutations
   clinical origin are related to those from fluconazole-resistant Candida         and genomic expansion of ERG11 are major mechanisms of azole
   albicans isolates from environmental water. Water Sci Technol 2018;             resistance in environmental and human commensal isolates of Candida
   77(3-4): 899-908.                                                               tropicalis. Int J Antimicrob Agents 2023; 62(6): 107010.
89
   Arora P, Singh P, Wang Y, Yadav A, Pawar K, Singh A, et al.                  96
                                                                                   Chong Y, Shimoda S, Yakushiji H, Ito Y, Miyamoto T, Shimono N, et al.
   Environmental Isolation of Candida auris from the Coastal Wetlands of           Fatal candidemia caused by azole-resistant Candida tropicalis in
   Andaman Islands, India. mBio 2021; 12(2): e03181-20.                            patients with hematological malignancies. J Infect Chemother 2012;
90
   Escandon P. Novel Environmental Niches for Candida auris: Isolation             18(5): 741-746.
   from a Coastal Habitat in Colombia. J Fungi (Basel) 2022; 8(7): 748.         97
                                                                                   Arastehfar A, Hilmioglu-Polat S, Daneshnia F, Hafez A, Salehi M, Polat
91
   Chen PY, Chuang YC, Wu UI, Sun HY, Wang JT, Sheng WH, et al.                    F, et al. Recent Increase in the Prevalence of Fluconazole-Non-
   Clonality of Fluconazole-Nonsusceptible Candida tropicalis in                   susceptible Candida tropicalis Blood Isolates in Turkey: Clinical
   Bloodstream Infections, Taiwan, 2011-2017. Emerg Infect Dis 2019;               Implication of Azole-Non-susceptible and Fluconazole Tolerant
   25(9): 1660-1667.                                                               Phenotypes and Genotyping. Front Microbiol 2020; 11: 587278.
92
   Lima R, Ribeiro F, Colombo A, De Almeida Jr J. The emerging threat           98
                                                                                   Arastehfar A, Daneshnia F, Hafez A, Khodavaisy S, Najafzadeh MJ,
   antifungalresistant Candida tropicalis in humans, animals, and                  Charsizadeh A, et al. Antifungal susceptibility, genotyping, resistance
   environment. Frontiers in Fungal Biology 2022; 3: 957021.                       mechanism, and clinical profile of Candida tropicalis blood isolates.
                                                                                   Med Mycol 2020; 58(6): 766-773.
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                            2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                 Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 48 van 59
99
    Zhou ZL, Tseng KY, Chen YZ, Tsai DJ, Wu CJ, Chen YC, et al. Genetic             countries by a harmonized urinary suspect screening approach. Int J
    relatedness among azole-resistant Candida tropicalis clinical strains in        Hyg Environ Health 2023; 248: 114105.
    Taiwan from 2014 to 2018. Int J Antimicrob Agents 2022; 59(6):              105
                                                                                    Rocha MF, Alencar LP, Paiva MA, Melo LM, Bandeira SP, Ponte YB, et
    106592.                                                                         al. Cross-resistance to fluconazole induced by exposure to the
100
    Castelo-Branco D, Paiva MAN, Teixeira CEC, Caetano EP, Guedes                   agricultural azole tetraconazole: an environmental resistance school?
    GMM, Cordeiro RA, et al. Azole resistance in Candida from animals               Mycoses 2016; 59(5): 281-290.
    calls for the One Health approach to tackle the emergence of                106
                                                                                    Berger S, El Chazli Y, Babu AF, Coste AT. Azole Resistance in
    antimicrobial resistance. Med Mycol 2020; 58(7): 896-905.                       Aspergillus fumigatus: A Consequence of Antifungal Use in Agriculture?
101
    Bruinenberg M, Pijlman J, Van Agtmaal M, Sleiderink J, Van Eekeren N.           Front Microbiol 2017; 8: 1024.
    Verspreidingsroutes van residuen van gewasbeschermingsmiddelen in           107
                                                                                    Dalhoff AA, Levy SB. Does use of the polyene natamycin as a food
    krachtvoer op melkveebedrijven en de mogelijke effecten hiervan op              preservative jeopardise the clinical efficacy of amphotericin B? A word
    het voedselaanbod voor weidevogels. Bunnik: Louis Bolk Instituut,               of concern. Int J Antimicrob Agents 2015; 45(6): 564-567.
    2021.                                                                       108
                                                                                    Streekstra H, Verkennis AE, Jacobs R, Dekker A, Stark J, Dijksterhuis
102
    Kennedy MC, Glass CR, Fustinoni S, Moretto A, Mandic-Rajcevic S,                J. Fungal strains and the development of tolerance against natamycin.
    Riso P, et al. Testing a cumulative and aggregate exposure model using          Int J Food Microbiol 2016; 238: 15-22.
    biomonitoring studies and dietary records for Italian vineyard spray        109
                                                                                    Dalhoff A. For Debate: May the Use of the Polyene Macrolide
    operators. Food Chem Toxicol 2015; 79: 45-53.                                   Natamycin as a Food Additive Foster Emergence of Polyene-
103
    Gooijer YM, Hoftijser GW, Lageschaar LCC, Oerlemans A, Scheepers                Resistance in Candida Species? Clin Microbiol 2017; 6(4): 1000287.
    PTJ, Kivits CM, et al. Research on exposure of residents to pesticides      110
                                                                                    Dalhoff A. Does the use of antifungal agents in agriculture and food
    in the Netherlands - OBO flower bulbs. Utrecht: Utrecht University,             foster polyene resistance development? A reason for concern. J Glob
    IRAS, 2019.                                                                     Antimicrob Resist 2018; 13: 40-48.
104
    Ottenbros I, Lebret E, Huber C, Lommen A, Antignac JP, Cupr P, et al.       111
                                                                                    Lo HJ, Tsai SH, Chu WL, Chen YZ, Zhou ZL, Chen HF, et al. Fruits as
    Assessment of exposure to pesticide mixtures in five European                   the vehicle of drug resistant pathogenic yeasts. J Infect 2017; 75(3):
                                                                                    254-262.
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                              2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                 Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 49 van 59
112
    Yadav A, Jain K, Wang Y, Pawar K, Kaur H, Sharma KK, et al. Candida             (India) in Germany-”The Tip of the Iceberg?”. J Fungi (Basel) 2020;
    auris on Apples: Diversity and Clinical Significance. mBio 2022; 13(2):         6(4): 207.
    e0051822.                                                                   120
                                                                                    Chowdhary A, Singh A, Kaur A, Khurana A. The emergence and
113
    Yadav V, Heitman J. On Fruits and Fungi: A Risk of Antifungal Usage in          worldwide spread of the species Trichophyton indotineae causing
    Food Storage and Distribution in Driving Drug Resistance in Candida             difficult-to-treat dermatophytosis: A new challenge in the management
    auris. mBio 2022; 13(3): e0073922.                                              of dermatophytosis. PLoS Pathog 2022; 18(9): e1010795.
114
    Glushakova A, Kachalkin A, Rodionova E. The role of fruits as               121
                                                                                    Uehara S, Takahashi Y, Iwakoshi K, Nishino Y, Wada K, Ono A, et al.
    reservoirs for resistant and virulent strains of opportunistic yeasts.          Isolation of azole-resistant Aspergillus spp. from food products. Med
    World J Microbiol Biotechnol 2023; 39(11): 313.                                 Mycol 2024; 62(4): myae026.
115
    Chen YZ, Tseng KY, Wang SC, Huang CL, Lin CC, Zhou ZL, et al.               122
                                                                                    Bosetti D, Neofytos D. Invasive Aspergillosis and the Impact of Azole-
    Fruits are vehicles of drug-resistant pathogenic Candida tropicalis.            resistance. Curr Fungal Infect Rep 2023: 1-10.
    Microbiol Spectr 2023; 11(6): e0147123.                                     123
                                                                                    De Francesco MA. Drug-Resistant Aspergillus spp.: A Literature
116
    Dunne K, Hagen F, Pomeroy N, Meis JF, Rogers TR. Intercountry                   Review of Its Resistance Mechanisms and Its Prevalence in Europe.
    Transfer of Triazole-Resistant Aspergillus fumigatus on Plant Bulbs.            Pathogens 2023; 12(11): 1305.
    Clin Infect Dis 2017; 65(1): 147-149.                                       124
                                                                                    Zhou D, Korfanty GA, Mo M, al. e. Extensive Genetic Diversity and
117
    Hagiwara D. Isolation of azole-resistant Aspergillus fumigatus from             Widespread Azole Resistance in Greenhouse Populations of
    imported plant bulbs in Japan and the effect of fungicide treatment. J          Aspergillus fumigatus in Yunnan, China. mSphere 2021; 6(1): e00066-
    Pestic Sci 2020; 45(3): 147-150.                                                21.
118
    Nakano Y, Tashiro M, Urano R, Kikuchi M, Ito N, Moriya E, et al.            125
                                                                                    van Ingen J, van der Lee HA, Rijs TA, Zoll J, Leenstra T, Melchers WJ,
    Characteristics of azole-resistant Aspergillus fumigatus attached to            et al. Azole, polyene and echinocandin MIC distributions for wild-type,
    agricultural products imported to Japan. J Infect Chemother 2020;               TR34/L98H and TR46/Y121F/T289A Aspergillus fumigatus isolates in
    26(10): 1021-1025.                                                              the Netherlands. J Antimicrob Chemother 2015; 70(1): 178-181.
119
    Nenoff P, Verma SB, Ebert A, Suss A, Fischer E, Auerswald E, et al.         126
                                                                                    Fakhim H, Badali H, Dannaoui E, Nasirian M, Jahangiri F, Raei M, et al.
    Spread of Terbinafine-Resistant Trichophyton mentagrophytes Type VIII           Trends in the Prevalence of Amphotericin B-Resistance (AmBR) among
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                              2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                   Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 50 van 59
    Clinical Isolates of Aspergillus Species. J Mycol Med 2022; 32(4):            133
                                                                                      Jensen RH, Johansen, H.K. Soes, L.M., et al. Posttreatment Antifungal
    101310.                                                                           Resistance among Colonizing Candida Isolates in Candidemia
127
    Reichert-Lima F, Lyra L, Pontes L, Moretti ML, Pham CD, Lockhart SR,              Patients: Results from a Systematic Multicenter Study. Antimicrobial
    et al. Surveillance for azoles resistance in Aspergillus spp. highlights a        Agents and Chemotherapy 2016; 60(3): 1500-1508.
    high number of amphotericin B-resistant isolates. Mycoses 2018; 61(6):        134
                                                                                      Pappas PG, Lionakis MS, Arendrup MC, Ostrosky-Zeichner L, Kullberg
    360-365.                                                                          BJ. Invasive candidiasis. Nat Rev Dis Primers 2018; 4: 18026.
128
    da Fonseca LMM, Braga VF, Tonani L, Grizante Bariao PH, Nascimento            135
                                                                                      Wang Y, Fan X, Wang H, Kudinha T, Mei YN, Ni F, et al. Continual
    E, Martinez R, et al. Surveillance of Amphotericin B and Azole                    Decline in Azole Susceptibility Rates in Candida tropicalis Over a
    Resistance in Aspergillus Isolated from Patients in a Tertiary Teaching           9-Year Period in China. Front Microbiol 2021; 12: 702839.
    Hospital. J Fungi (Basel) 2023; 9(11): 1070.                                  136
                                                                                      Escribano P, Guinea J. Fluconazole-resistant Candida parapsilosis: A
129
    Ashu EE, Korfanty GA, Samarasinghe H, Pum N, You M, Yamamura D,                   new emerging threat in the fungi arena. Front Fungal Biol 2022; 3:
    et al. Widespread amphotericin B-resistant strains of Aspergillus                 1010782.
    fumigatus in Hamilton, Canada. Infect Drug Resist 2018; 11: 1549-             137
                                                                                      Trevijano-Contador N, Torres-Cano A, Carballo-Gonzalez C, Puig-
    1555.                                                                             Asensio M, Martin-Gomez MT, Jimenez-Martinez E, et al. Global
130
    Fan Y, Korfanty GA, Xu J. Genetic Analyses of Amphotericin B                      Emergence of Resistance to Fluconazole and Voriconazole in Candida
    Susceptibility in Aspergillus fumigatus. J Fungi (Basel) 2021; 7(10):             parapsilosis in Tertiary Hospitals in Spain During the COVID-19
    860.                                                                              Pandemic. Open Forum Infect Dis 2022; 9(11): ofac605.
131
    Buil JB, Snelders E, Denardi LB, Melchers WJG, Verweij PE. Trends in          138
                                                                                      Fekkar A, Blaize M, Bougle A, Normand AC, Raoelina A, Kornblum D,
    Azole Resistance in Aspergillus fumigatus, the Netherlands, 1994-                 et al. Hospital outbreak of fluconazole-resistant Candida parapsilosis:
    2016. Emerg Infect Dis 2019; 25(1): 176-178.                                      arguments for clonal transmission and long-term persistence.
132
    Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid (SWAB). NethMap 2023                       Antimicrob Agents Chemother 2021; 65(5): e02036-20.
    Consumption of antimicrobial agents and antimicrobial resistance              139
                                                                                      Brassington P, Klefisch F-R, Graf B, Pfüller R, Kurzai O, Walther G, et
    among medically important bacteria in the Netherlands. Leiden: SWAB,              al. Genomic reconstruction of an azole-resistant Candida parapsilosis
    2023.
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                                2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 51 van 59
    outbreak and the creation of a multilocus sequence typing scheme.          147
                                                                                   Mukherjee PK, Leidich SD, Isham N, Leitner I, Ryder NS, Ghannoum
    medRxiv 2024: doi: 10.1101/2024.1102.1122.24302918.                            MA. Clinical Trichophyton rubrum strain exhibiting primary resistance to
140
    Govrins M, Lass-Florl C. Candida parapsilosis complex in the clinical          terbinafine. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47(1): 82-86.
    setting. Nat Rev Microbiol 2024; 22(1): 46-59.                             148
                                                                                   Buil JB, Bronckers I, Driessen RJB, Do Nguyen Dan T, Melchers WJG,
141
    Ning Y, Xiao M, Perlin DS, Zhao Y, Lu M, Li Y, et al. Decreased                Verweij PE. [Terbinafine resistance explains treatment failure in a
    echinocandin susceptibility in Candida parapsilosis causing candidemia         patient with tinea corporis]. Ned Tijdschr Geneeskd 2021; 165: D5009.
    and emergence of a pan-echinocandin resistant case in China. Emerg         149
                                                                                   Sacheli R, Hayette MP. Antifungal Resistance in Dermatophytes:
    Microbes Infect 2023; 12(1): 2153086.                                          Genetic Considerations, Clinical Presentations and Alternative
142
    Daneshnia F, de Almeida Junior JN, Ilkit M, Lombardi L, Perry AM, Gao          Therapies. J Fungi (Basel) 2021; 7(11): 983.
    M, et al. Worldwide emergence of fluconazole-resistant Candida             150
                                                                                   Saunte DML, Pereiro-Ferreiros M, Rodriguez-Cerdeira C, Sergeev AY,
    parapsilosis: current framework and future research roadmap. Lancet            Arabatzis M, Prohic A, et al. Emerging antifungal treatment failure of
    Microbe 2023; 4(6): e470-e480.                                                 dermatophytosis in Europe: take care or it may become endemic. J Eur
143
    Meijer EFJ, Voss, A., Meis, J.F. Candida auris: huidige inzichten. Ned         Acad Dermatol Venereol 2021; 35(7): 1582-1586.
    Tijdschr Med Microbiol 2022; 30(2): 61-66.                                 151
                                                                                   Moreno-Sabater A, Normand AC, Bidaud AL, Cremer G, Foulet F, Brun
144
    Kohlenberg A, Monnet DL, Plachouras D, Candida auris survey                    S, et al. Terbinafine Resistance in Dermatophytes: A French Multicenter
    collaborative group. Increasing number of cases and outbreaks caused           Prospective Study. J Fungi (Basel) 2022; 8(3): 220.
    by Candida auris in the EU/EEA, 2020 to 2021. Euro Surveill 2022;          152
                                                                                   Shen JJ, Arendrup MC, Verma S, Saunte DML. The Emerging
    27(46): pii=2200846.                                                           Terbinafine-Resistant Trichophyton Epidemic: What Is the Role of
145
    Geremia N, Brugnaro P, Solinas M, Scarparo C, Panese S. Candida                Antifungal Susceptibility Testing? Dermatology 2022; 238(1): 60-79.
    auris as an Emergent Public Health Problem: A Current Update on            153
                                                                                   Uhrlass S, Verma SB, Graser Y, Rezaei-Matehkolaei A, Hatami M,
    European Outbreaks and Cases. Healthcare (Basel) 2023; 11(3): 425.             Schaller M, et al. Trichophyton indotineae-An Emerging Pathogen
146
    Leonhard SE, Chong GM, Foudraine DE, Bode LGM, Croughs P,                      Causing Recalcitrant Dermatophytoses in India and Worldwide-A
    Popping S, et al. Proposal for a screening protocol for Candida auris          Multidimensional Perspective. J Fungi (Basel) 2022; 8(7): 757.
    colonization. J Hosp Infect 2024; 146: 31-36.
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                             2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                               Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 52 van 59
154
    Jabet A, Normand AC, Brun S, Dannaoui E, Bachmeyer C, Piarroux R,         161
                                                                                  Pfaller MA, Carvalhaes CG, Deshpande LM, Rhomberg PR,
    et al. Trichophyton indotineae, from epidemiology to therapeutic. J           Castanheira M. In Vitro Activity of Isavuconazole and Other Mould-
    Mycol Med 2023; 33(3): 101383.                                                Active Azoles against Aspergillus fumigatus with and without CYP51
155
    Kruithoff C, Gamal A, McCormick TS, Ghannoum MA. Dermatophyte                 Alterations. J Fungi (Basel) 2023; 9(6): 608.
    Infections Worldwide: Increase in Incidence and Associated Antifungal     162
                                                                                  Pfaller MA, Carvalhaes CG, Rhomberg PR, Desphande LM,
    Resistance. Life 2024; 14: 1.                                                 Castanheira M. Trends in the activity of mold-active azole agents
156
    Canete-Gibas CF, Mele J, Patterson HP, Sanders CJ, Ferrer D, Garcia           against Aspergillus fumigatus clinical isolates with and without cyp51
    V, et al. Terbinafine-Resistant Dermatophytes and the Presence of             alterations from Europe and North America (2017-2021). J Clin
    Trichophyton indotineae in North America. J Clin Microbiol 2023; 61(8):       Microbiol 2024; 62(2): e0114123.
    e0056223.                                                                 163
                                                                                  Pfaller MA, Diekema DJ, Turnidge JD, Castanheira M, Jones RN.
157
    Caplan AS, Chaturvedi S, Zhu Y, Todd GC, Yin L, Lopez A, et al. Notes         Twenty Years of the SENTRY Antifungal Surveillance Program: Results
    from the Field: First Reported U.S. Cases of Tinea Caused by                  for Candida Species From 1997-2016. Open Forum Infect Dis 2019;
    Trichophyton indotineae - New York City, December 2021-March 2023.            6(Suppl 1): S79-S94.
    MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2023; 72(19): 536-537.                          164
                                                                                  Verweij P, Brüggemann R, Meis J, Van de Veerdonk F. Resistente
158
    Jabet A, Brun S, Normand AC, Imbert S, Akhoundi M, Dannaoui E, et             schimmel is onderschat probleem. Medisch Contact 2018; 15(12 april):
    al. Extensive Dermatophytosis Caused by Terbinafine-Resistant                 18-21.
    Trichophyton indotineae, France. Emerg Infect Dis 2022; 28(1):            165
                                                                                  Fang W, Wu J, Cheng M, Zhu X, Du M, Chen C, et al. Diagnosis of
    229-233.                                                                      invasive fungal infections: challenges and recent developments. J
159
    Kneepkens E. Nieuwe - veelal therapieresistente - huidschimmel rukt           Biomed Sci 2023; 30(1): 42.
    op. Medisch Contact - laatste nieuws 16 mei 2023.                         166
                                                                                  Wickes BL, Wiederhold NP. Molecular diagnostics in medical mycology.
160
    Snelders E, van der Lee HA, Kuijpers J, Rijs AJ, Varga J, Samson RA,          Nat Commun 2018; 9(1): 5135.
    et al. Emergence of azole resistance in Aspergillus fumigatus and         167
                                                                                  Chong GM, van der Beek MT, von dem Borne PA, Boelens J, Steel E,
    spread of a single resistance mechanism. PLoS Med 2008; 5(11):                Kampinga GA, et al. PCR-based detection of Aspergillus fumigatus
    e219.                                                                         Cyp51A mutations on bronchoalveolar lavage: a multicentre validation
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                            2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                 Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 53 van 59
    of the AsperGenius assay(R) in 201 patients with haematological             173
                                                                                    Verma SB, Panda S, Nenoff P, Singal A, Rudramurthy SM, Uhrlass S,
    disease suspected for invasive aspergillosis. J Antimicrob Chemother            et al. The unprecedented epidemic-like scenario of dermatophytosis in
    2016; 71(12): 3528-3535.                                                        India: III. Antifungal resistance and treatment options. Indian J Dermatol
168
    Lestrade PP, Bentvelsen RG, Schauwvlieghe A, Schalekamp S, van                  Venereol Leprol 2021; 87(4): 468-482.
    der Velden W, Kuiper EJ, et al. Voriconazole Resistance and Mortality       174
                                                                                    Mushtaq S, Faizi N, Amin SS, Adil M, Mohtashim M. Impact on quality
    in Invasive Aspergillosis: A Multicenter Retrospective Cohort Study. Clin       of life in patients with dermatophytosis. Australas J Dermatol 2020;
    Infect Dis 2019; 68(9): 1463-1471.                                              61(2): e184-e188.
169
    Resendiz-Sharpe A, Mercier T, Lestrade PPA, van der Beek MT, von            175
                                                                                    Halonen K, Haenen A, Biesheuvel M, de Greeff S. Antimicrobial use in
    dem Borne PA, Cornelissen JJ, et al. Prevalence of voriconazole-                long-term care facilities in the Netherlands - Poster. Bilthoven: RIVM,
    resistant invasive aspergillosis and its impact on mortality in                 2022. https://www.rivm.nl/sites/default/files/2021-10/Poster%20
    haematology patients. J Antimicrob Chemother 2019; 74(9): 2759-                 ICPIC%202021%20Antimicrobial%20use%20in%20long-term%20
    2766.                                                                           care%20facilities%20in%20the%20Netherlands.pdf.
170
    Verweij PE, Ananda-Rajah M, Andes D, Arendrup MC, Bruggemann RJ,            176
                                                                                    Seifert K. The hidden kingdom of fungi - Exploring the Microscopic
    Chowdhary A, et al. International expert opinion on the management of           World in Our Forests, Homes, and Bodies. Vancouver: Greystone
    infection caused by azole-resistant Aspergillus fumigatus. Drug Resist          Books; 2022.
    Updat 2015; 21-22: 30-40.                                                   177
                                                                                    Sipiczki M, Tap RM. Candida vulturna pro tempore sp. nov., a dimorphic
171
    van der Linden JW, Jansen RR, Bresters D, Visser CE, Geerlings SE,              yeast species related to the Candida haemulonis species complex
    Kuijper EJ, et al. Azole-resistant central nervous system aspergillosis.        isolated from flowers and clinical sample. Int J Syst Evol Microbiol
    Clin Infect Dis 2009; 48(8): 1111-1113.                                         2016; 66(10): 4009-4015.
172
    Daneshnia F, Hilmioglu-Polat S, Ilkit M, Fuentes D, Lombardi L, Binder      178
                                                                                    de Jong AW, Al-Obaid K, Mohd Tap R, Gerrits van den Ende B,
    U, et al. Whole-genome sequencing confirms a persistent candidaemia             Groenewald M, Joseph L, et al. Candida khanbhai sp. nov., a new
    clonal outbreak due to multidrug-resistant Candida parapsilosis. J              clinically relevant yeast within the Candida haemulonii species
    Antimicrob Chemother 2023; 78(6): 1488-1494.                                    complex. Med Mycol 2023; 61(2): myad009.
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                               2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                               Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 54 van 59
179
    Du H, Bing J, Xu X, Zheng Q, Hu T, Hao Y, et al. Candida vulturna         187
                                                                                  Ellwanger JH, Chies JAB. Candida auris emergence as a consequence
    Outbreak Caused by Cluster of Multidrug-Resistant Strains, China.             of climate change: Impacts on Americas and the need to contain
    Emerg Infect Dis 2023; 29(7): 1425-1428.                                      greenhouse gas emissions. Lancet Reg Health Am 2022; 11: 100250.
180
    Casadevall A, Kontoyiannis DP, Robert V. On the Emergence of              188
                                                                                  Frias-de-Leon MG, Garcia-Salazar E, del Rocio Reyes-Montes M, al. e.
    Candida auris: Climate Change, Azoles, Swamps, and Birds. mBio                Opportunistic yeast infections and climate change: the emergence of
    2019; 10(4): e01397-01319.                                                    Candida auris. Editor: Frias-de-Leon MG. The impact of climate change
181
    Casadevall A. Climate change brings the specter of new infectious             on fungal diseases: 161-179. Springer; 2022.
    diseases. J Clin Invest 2020; 130(2): 553-555.                            189
                                                                                  Garcia-Bustos V, Cabanero-Navalon MD, Ruiz-Gaitan A, Salavert M,
182
    Casadevall A. Global warming could drive the emergence of new fungal          Tormo-Mas MA, Peman J. Climate change, animals, and Candida
    pathogens. Nat Microbiol 2023; 8(12): 2217-2219.                              auris: insights into the ecological niche of a new species from a One
183
    Steffen H, Bosch C, Wolfaardt G, Botha A. Rising environmental                Health approach. Clin Microbiol Infect 2023; 29(7): 858-862.
    temperatures and polluted surface waters: the prelude to the rise of      190
                                                                                  Swaminathan A, Lucas RM, Harley D, McMichael AJ. Will Global
    mycoses in South Africa. Water SA 2022; 48(2): 199-216.                       Climate Change Alter Fundamental Human Immune Reactivity:
184
    Korfanty G, Heifetz E, Xu J. Assessing thermal adaptation of a global         Implications for Child Health? Children (Basel) 2014; 1(3): 403-423.
    sample of Aspergillus fumigatus: Implications for climate change          191
                                                                                  FAO. Pesticides use and trade 1990–2021. Rome Food and Agriculture
    effects. Front Public Health 2023; 11: 1059238.                               Organization of the United Nations, 2023.
185
    Money NP. Fungal thermotolerance revisited and why climate change is      192
                                                                                  Shattuck A, Werner M, Mempel F, Dunivin Z, Galt R. Global pesticide
    unlikely to be supercharging pathogenic fungi (yet). Fungal Biology           use and trade database (GloPUT): New estimates show pesticide use
    2024; 128: 1638-1641.                                                         trends in low-income countries substantially underestimated. Global
186
    Misseri G, Ippolito M, Cortegiani A. Global warming “heating up” the          Environmental Change 2023; 81: 102693.
    ICU through Candida auris infections: the climate changes theory. Crit    193
                                                                                  Compendium voor de leefomgeving. Afzet van
    Care 2019; 23(1): 416.                                                        gewasbeschermingsmiddelen 2011-2021. CBS, PBL, RIVM, WUR,
                                                                                  2023. https://www.clo.nl/indicatoren/nl001523-afzet-van-gewasbescher
                                                                                  mingsmiddelen-2011-2021. Geraadpleegd: 2 maart 2024.
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                             2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 55 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 55 van 59
194
    LNV. Toekomstvisie gewasbescherming 2030, naar weerbare planten            201
                                                                                   Sellier A, Khaska S, Le Gal La Salle C. Assessment of the occurrence
    en teeltsystemen. Den Haag: Ministerie van LNV, 2019.                          of 455 pharmaceutical compounds in sludge according to their physical
195
    Parlement en Raad van de Europese Unie. Voorstel voor een                      and chemical properties: A review. J Hazard Mater 2022; 426: 128104.
    verordening van het Europees Parlement en de Raad inzake het               202
                                                                                   Gezondheidsraad. Gevaarlijke stoffen in een circulaire economie. Den
    duurzaam gebruik van gewasbeschermingsmiddelen en tot wijziging                Haag: Gezondheidsraad, 2018; 2018/10.
    van Verordening (EU) 2021/2115. Brussel: Parlement en Raad van de          203
                                                                                   Vanreppelen G, Wuyts J, Van Dijck P, Vandecruys P. Sources of
    Europese Unie, 2022.                                                           Antifungal Drugs. J Fungi (Basel) 2023; 9(2): 171.
196
    Mohring N, Ingold K, Kudsk P, Martin-Laurent F, Niggli U, Siegrist M, et   204
                                                                                   Ivanov M, Ciric A, Stojkovic D. Emerging Antifungal Targets and
    al. Pathways for advancing pesticide policies. Nat Food 2020; 1(9):            Strategies. Int J Mol Sci 2022; 23(5): 2756.
    535-540.                                                                   205
                                                                                   Hoenigl M, Sprute R, Egger M, Arastehfar A, Cornely OA, Krause R, et
197
    Candel J, Pe’er G, Finger R. Science calls for ambitious European              al. The Antifungal Pipeline: Fosmanogepix, Ibrexafungerp, Olorofim,
    pesticide policies. Nat Food 2023; 4(4): 272.                                  Opelconazole, and Rezafungin. Drugs 2021; 81(15): 1703-1729.
198
    Lefebvre M, Langrell, S.R.H., Gomez-y-Paloma S. Incentives and             206
                                                                                   McCarty TP, Pappas PG. Antifungal Pipeline. Front Cell Infect Microbiol
    policies for integrated pest management in Europe: a review. Agron             2021; 11: 732223.
    Sustain Dev 2015; 35: 27-45.                                               207
                                                                                   Snijdelaar K, Jansen, A., Brüggemann, R. Nieuwe antifungale
199
    Lee R, den Uyl, R, Runhaar, H. Assessment of policy instruments for            therapieën. Ned Tijdschr Med Microbiol 2022; 30(2): 54-60.
    pesticide use reduction in Europe; Learning from a systematic literature   208
                                                                                   Wiederhold N. Pharmacodynamics, Mechanisms of Action and
    review. Crop protection 2019; 126: 104929.                                     Resistance, and Spectrum of Activity of New Antifungal Agents. J Fungi
200
    Tiktak A, Bleeker A, Boezeman D, van Dam J, van Eerdt M, Franken R,            (Basel) 2022; 8: 857.
    et al. Geïntegreerde gewasbescherming nader beschouwd -                    209
                                                                                   Lamoth F. Novel Therapeutic Approaches to Invasive Candidiasis:
    Tussenevaluatie van de nota Gezonde Groei, Duurzame Oogst. Den                 Considerations for the Clinician. Infect Drug Resist 2023; 16: 1087-
    Haag: Planbureau voor de Leefomgeving, 2019.                                   1097.
                                                                               210
                                                                                   Wiederhold NP. Review of the Novel Investigational Antifungal
                                                                                   Olorofim. J Fungi (Basel) 2020; 6(3): 122.
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                            2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 55 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 56 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                  Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 56 van 59
211
    van Rhijn N, Storer ISR, Birch M, Oliver JD, Bottery MJ, Bromley MJ.         218
                                                                                     Environmental Protection Agency, Department of Health and Human
    Aspergillus fumigatus strains that evolve resistance to the agrochemical         Services, Department of Agriculture. Concept Note: Soliciting Feedback
    fungicide ipflufenoquin in vitro are also resistant to olorofim. Nat             from Stakeholders on the Structure of a Proposed Framework to
    Microbiol 2024; 9(1): 29-34.                                                     Assess the Risk to the Effectiveness of Human and Animal Drugs
212
    Botterly MJ, van Rhijn N, Chown H, Rhodes JH, Celia-Sanchez-B.N.,                Posed by Certain Antibacterial or Antifungal Pesticides. Washington
    Brewer MT, et al. Elevated mutation rates in the multi-azole resistant           D.C.: EPA, 2023; EPA Docket ID No.: EPA-HQ-OPP-2023-0445. https://
    Aspergillus fumigatus clade drives rapid evolution of antifungal                 www.regulations.gov/document/EPA-HQ-OPP-2023-0445-0001.
    resistance. bioRxiv 2023: doi: 10.1101/2023.1112.1105.570068.                    Geraadpleegd: 10-5-2024.
213
    Higashimura N, Hamada A, Ohara T, Sakurai S, Ito H, Banba S. The             219
                                                                                     Europese Commissie. 2004/129/EG: Beschikking van de Commissie
    target site of the novel fungicide quinofumelin, Pyricularia oryzae class        van 30 januari 2004 betreffende de niet-opneming van bepaalde
    II dihydroorotate dehydrogenase. J Pestic Sci 2022; 47(4): 190-196.              werkzame stoffen in bijlage I bij Richtlijn 91/414/EEG van de Raad en
214
    He B, Hu Y, Wang W, Yan W, Ye Y. The Progress towards Novel                      de intrekking van de toelating voor gewasbeschermingsmiddelen die
    Herbicide Modes of Action and Targeted Herbicide Development.                    deze stoffen bevatten. Publicatieblad van de Europese Unie 2004; Nr.
    Agronomy 2022; 12: 2792.                                                         L. 037 van 10/02/2004: 0027-0031.
215
    Kang IH, Emptage RP, Kim SI, Gutteridge S. A Novel mechanism of              220
                                                                                     ECDC, ECHA, EEA, EFSA, EMA. Cross-agency knowledge for One
    herbicide action through disruption of pyrimidine biosynthesis. Proc Natl        Health action - Joint statement by European Union Agencies. Solna
    Acad Sci U S A 2023; 120(48): e2313197120.                                       - Helsinki - Kopenhagen - Parma - Amsterdam: Euopean Centre for
216
    Shaw KJ, Ibrahim AS. Fosmanogepix: A Review of the First-in-Class                Disease Prevention and Control, European Chemicals Agency,
    Broad Spectrum Agent for the Treatment of Invasive Fungal Infections.            European Environment Agency, European Food Safety Authority,
    J Fungi (Basel) 2020; 6(4): 239.                                                 European Medicines Agency, 13 November 2023.
217
    Hatamoto M, Aizawa R, Kobayashi Y, Fujimura M. A novel fungicide             221
                                                                                     ECDC, ECHA, EEA, EFSA, EMA. Cross-agency One Health task force
    aminopyrifen inhibits GWT-1 protein in glycosylphosphatidylinositol-             framework for action. Solna - Helsinki - Kopenhagen - Parma -
    anchor biosynthesis in Neurospora crassa. Pestic Biochem Physiol                 Amsterdam: European Centre for Disease Prevention and Control,
    2019; 156: 1-8.
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                              2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 56 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 57 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 57 van 59
    European Chemicals Agency, European Environment Agency,                    230
                                                                                   Verslag (ongecorrigeerd stenogram) van een commissiedebat. De
    European Food Safety Authority, European Medicines Agency, 2024.               vaste commissie voor Buitenlandse Handel en
222
    Armstrong-James D. Antifungal chemotherapies and immunotherapies               Ontwikkelingssamenwerking en de vaste commissie voor
    for the future. Parasite Immunol 2023; 45(2): e12960.                          Volksgezondheid, Welzijn en Sport hebben op 4 april 2024 overleg
223
    Kumar R, Srivastava, V. Application of anti-fungal vaccines as a tool          gevoerd met mevrouw Dijkstra, minister voor Medische Zorg, en de
    against emerging anti-fungal resistance. Frontiers in Fungal Biology           heer Van Leeuwen, minister voor Buitenlandse Handel en
    2023; 4: 1241539.                                                              Ontwikkelingssamenwerking, over Mondiale gezondheidsstrategie.
224
    Loh JT, Lam KP. Fungal infections: Immune defense, immunotherapies             Verslag TKO 2023-2024 2024.
    and vaccines. Adv Drug Deliv Rev 2023; 196: 114775.                        231
                                                                                   Sociaaleconomische Raad. Gezond opgroeien, wonen en werken.
225
    Fernandes CM, Normile TG, Fabri J, Brauer VS, de SAGR, Frases S,               Naar een structurele gezondheidsaanpak en bestrijding van sociaal-
    et al. Vaccination with Live or Heat-Killed Aspergillus fumigatus              economische gezondheidsverschillen. Den Haag: SER, 2023; Advies
    DeltasglA Conidia Fully Protects Immunocompromised Mice from                   23/07.
    Invasive Aspergillosis. mBio 2022; 13(5): e0232822.
226
    Rayens E, Rabacal W, Willems HME, Kirton GM, Barber JP, Mousa JJ,
    et al. Immunogenicity and protective efficacy of a pan-fungal vaccine in
    preclinical models of aspergillosis, candidiasis, and pneumocystosis.
    PNAS Nexus 2022; 1(5): pgac248.
227
    Oever JT, Netea MG. The bacteriome-mycobiome interaction and
    antifungal host defense. Eur J Immunol 2014; 44(11): 3182-3191.
228
    Chow EWL, Pang LM, Wang Y. Impact of the host microbiota on fungal
    infections: New possibilities for intervention? Adv Drug Deliv Rev 2023;
    198: 114896.
229
    Gezondheidsraad. Vervolgadvies gewasbescherming en omwonenden.
    Den Haag: Gezondheidsraad, 2020; 2020/10.
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                         2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 57 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 58 ======================================================================

<pre>Commissie                                                                                                Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties | pagina 58 van 59
Commissie en geraadpleegd deskundigena                                                                        •  prof. dr. F. Hagen, groepsleider medische mycologie, hoogleraar Fungal Functional Diversity,
                                                                                                                 Westerdijk Fungal Biodiversity Institute, Utrecht (een instituut van de KNAW), structureel
Samenstelling Commissie Signalering gezondheid en milieu voor het advies Resistentie onder-                      geraadpleegd deskundige
mijnt behandeling schimmelinfecties:                                                                          •  prof. dr. P.E. Verweij, arts-microbioloog, hoogleraar klinische mycologie, Radboudumc, Nijmegen, en
•   prof. dr. ir. E. Lebret, emeritus hoogleraar Environmental health impact assessment, Institute for           expert schimmelinfecties, RIVM, Bilthoven, structureel geraadpleegd deskundige
    Risk Assessment Sciences, Universiteit Utrecht, voorzitter                                                •  prof. dr. A.P. van Wezel, hoogleraar Environmental Ecology en wetenschappelijk directeur IBED
•   prof. dr. L. van de Grift, hoogleraar internationale geschiedenis in relatie tot het milieu, Departement     (Instituut voor Biodiversiteit en Ecosysteemdynamiek), Universiteit van Amsterdam, structureel
    Geschiedenis en Kunstgeschiedenis, Universiteit Utrecht                                                      geraadpleegd deskundige
•   dr. P.J. van den Hazel, zelfstandig medisch milieukundige, arts maatschappij en gezondheid (niet
    praktiserend)                                                                                             Waarnemersa:
•   prof. dr. M. Huijbregts, hoogleraar Integrated Environmental Assessment, Faculty of Science,              •  drs. E. Haan, IenW, Den Haag
    Radboud Universiteit, Nijmegen                                                                            •  drs. M.A. Hoorweg, VWS, Den Haag
•   prof. dr. ir. H. van Lente, hoogleraar Science and Technology Studies, Universiteit Maastricht
•   prof. dr. J.P. van der Sluijs, hoogleraar algemene wetenschapstheorie van de natuurwetenschappen,         Secretarissen:
    Universiteit van Bergen, Noorwegen                                                                        •  dr. H.F.G. van Dijk, Gezondheidsraad, Den Haag
•   dr. E. Snelders, universitair docent, laboratorium voor Erfelijkheidsleer, Plantenwetenschappen,          •  dr. F.J.M. Mölenberg, Gezondheidsraad, Den Haag
    Wageningen UR dr. Y.M.R. Vendrig-de Punder, assistent-hoogleraar UMC Utrecht, Julius Centrum,
    afdeling Public Health; arts Maatschappij + Gezondheid, Medische milieukunde, KNMG
•   prof. dr. ir. F. de Vocht, hoogleraar epidemiologie en volksgezondheid, Population Health Sciences,
    University of Bristol, United Kingdom
a
  Geraadpleegd deskundigen worden door de commissie geraadpleegd vanwege hun deskundigheid.
  Geraadpleegd deskundigen en waarnemers hebben spreekrecht tijdens de vergadering. Ze hebben geen
  stemrecht en dragen geen verantwoordelijkheid voor de inhoud van het advies van de commissie.
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                                                                          2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 58 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 59 ======================================================================

<pre>De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap
ten aanzien van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid en het gezondheids(zorg)onderzoek’ (art. 22 Gezondheidswet).
De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden van Volksgezondheid, Welzijn en Sport; Infrastructuur en Waterstaat;
Sociale Zaken en Werkgelegenheid en Landbouw, Natuur en Voedselkwaliteit. De raad kan ook op eigen initiatief adviezen uitbrengen,
en ontwikkelingen of trends signaleren die van belang zijn voor het overheidsbeleid.
De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden als regel opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel
benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
U kunt dit document downloaden van www.gezondheidsraad.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Resistentie ondermijnt de behandeling van schimmelinfecties.
Den Haag: Gezondheidsraad 2024; publicatienr. 2024/10.
Auteursrecht voorbehouden
Gezondheidsraad | Nr. 2024/10                                                                                      2
</pre>

====================================================================== Einde pagina 59 =================================================================

<br><br>