<b>Bijsluiter</b>. De hyperlink naar het originele document werkt niet meer. Daarom laat Woogle de tekst zien die in dat document stond. Deze tekst kan vreemde foutieve woorden of zinnen bevatten en de opmaak kan verdwenen of veranderd zijn. Dit komt door het zwartlakken van vertrouwelijke informatie of doordat de tekst niet digitaal beschikbaar was en dus ingescand en vervolgens via OCR weer ingelezen is. Voor het originele document, neem contact op met de Woo-contactpersoon van het bestuursorgaan.<br><br>====================================================================== Pagina 1 ======================================================================

<pre>Ontwikkeling nieuwe
geneesmiddelen
Beter, sneller, goedkoper
</pre>

====================================================================== Einde pagina 1 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 2 ======================================================================

<pre>3D-printen van geneesmiddelen (Bron TNO, Eindhoven)</pre>

====================================================================== Einde pagina 2 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 3 ======================================================================

<pre>Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen</pre>

====================================================================== Einde pagina 3 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 4 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 4 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 5 ======================================================================

<pre>Ontwikkeling nieuwe
geneesmiddelen
Beter, sneller, goedkoper
Den Haag, november 2017
</pre>

====================================================================== Einde pagina 5 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 6 ======================================================================

<pre></pre>

====================================================================== Einde pagina 6 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 7 ======================================================================

<pre>                                                                                 5
Voorwoord
Er komen veel nieuwe geneesmiddelen op de markt. Voor tal van patiënten
betekent dit een verbetering van hun kwaliteit van leven, voor anderen een
belangrijke verlenging van de tijd die hen nog rest als ze ernstig ziek zijn.
Nieuwe geneesmiddelen zijn essentieel voor goede zorg, en de ontwikkeling
ervan zal steeds verder gaan en naar verwachting tot steeds betere resultaten
leiden.
Maar de vraag is of een nieuw geneesmiddel tegen elke prijs geaccepteerd moet
worden. Het lijkt er soms op. De prijs van nieuwe geneesmiddelen is vaak exorbitant
hoog, meer dan € 100.000 per patiënt per jaar is geen uitzondering. Hoe kan het
dat geneesmiddelen zo duur zijn?
De RVS laat zien dat de hoge prijzen deels het gevolg zijn van een inefficiënt
ontwikkelproces: negen van de tien middelen halen de markt niet. De faalkosten
worden verdisconteerd in de prijs van het ene middel dat de markt wel haalt.
Voor een ander deel zijn de hoge prijzen het resultaat van de marktmacht van de
farmaceutische bedrijven, de geringe tegenmacht van overheid, ziekenhuizen en
verzekeraars en de algemeen aanvaarde zorgplicht die wij in Nederland – terecht –
niet willen loslaten. In politiek-bestuurlijke zin is het dan vrijwel onmogelijk
om een duur geneesmiddel niet toe te laten, maar het zijn altijd de individuele
patiënten die daar de dupe van zijn.
De RVS wil deze ijzeren greep doorbreken. De Raad schetst in dit advies een
ander perspectief en geeft aan hoe de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen
beter, sneller en goedkoper kan. Nederland kan ermee beginnen en laten zien
dat het ontwikkelen en op de markt brengen van nieuwe geneesmiddelen voor
een acceptabele prijs ook binnen internationale kaders zeer wel mogelijk is.
Pauline Meurs
Voorzitter RVS
</pre>

====================================================================== Einde pagina 7 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 8 ======================================================================

<pre>De Raad voor Volksgezondheid en Samenleving (RVS)
is een onafhankelijk strategisch adviesorgaan.
De RVS heeft tot taak de regering en de Eerste en
Tweede Kamer van de Staten-Generaal te adviseren
over hoofdlijnen van beide beleidsterreinen.
Samenstelling Raad
Voorzitter: Pauline Meurs
Raadsleden: Daan Dohmen, Jan Kremer, Bas Leerink,
Liesbeth Noordegraaf-Eelens, Greet Prins, Loek Winter,
Jeannette Pols (raadslid per 1 september 2017) en
Pieter Hilhorst (raadslid per 1 september 2017).
Directeur a.i. (tot 1 november 2017): Luc Donners
Adjunct-directeur: Marieke ten Have
Raad voor Volksgezondheid en Samenleving
Parnassusplein 5
Postbus 19404
2500 CK Den Haag
T +31 (0)70 340 5060
mail@rvens.nl
www.raadrvs.nl
Twitter: @raadrvs
Publicatie 17-10
ISBN: 978-90-5732-271-6
Grafisch ontwerp: Studio Koelewijn Brüggenwirth
Fotografie: Studio Oostrum (gepubliceerd met
toestemming van TNO)
Druk: Xerox/OBT
© Raad voor Volksgezondheid en Samenleving,
Den Haag, 2017
Niets in deze uitgave mag worden openbaar gemaakt
of verveelvoudigd, opgeslagen in een dataverwerkend
systeem of uitgezonden in enige vorm door middel van
druk, fotokopie, microfilm of op welke wijze dan ook
zonder toestemming van de RVS.
U kunt deze publicatie ook downloaden via onze website.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 8 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 9 ======================================================================

<pre>                                                                       7
Voorwoord                                                              5
Samenvatting                                                           9
1 Inleiding                                                           13
   1.1 Aanleiding voor advisering                                     13
   1.2 Focus van het advies                                           13
   1.3 Leeswijzer                                                     14
2 Het huidige ontwikkeltraject van een nieuw geneesmiddel             17
   2.1 Fasen in de ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel            17
   2.2 Kosten van de ontwikkeling van geneesmiddelen                  20
   2.3 Octrooiering van nieuwe chemische entiteiten                   20
   2.4 Wie doet wat?                                                  21
   2.5 Wie financiert wat?                                            22
   2.6 Toelating tot de markt, prijsstelling en vergoeding            22
3 Problemen met het huidige ontwikkeltraject en verbetermogelijkheden 25
   3.1 Het huidige ontwikkeltraject is lang en kostbaar               25
   3.2 Strenge regels zijn geen garantie voor goede uitkomsten        25
   3.3 Het huidige ontwikkeltraject is zeer inefficiënt               27
   3.4 Prijsstelling in een monopolistische markt                     31
   3.5 Mogelijkheden voor verbetering                                 33
   3.6 Alternatieve ontwikkelmodellen                                 37
   3.7 Samenvattende conclusie                                        37
4 Oplossingsrichtingen                                                39
   4.1 Inleiding                                                      39
   4.2 (Zeer) hoge prijzen beteugelen                                 40
   4.3 Faalkans tijden het ontwikkeltraject verkleinen                49
   4.4 Expertise bundelen                                             51
   4.5 Ontwikkeltraject verkorten                                     52
   4.6 Ruimte maken voor kleinere (Nederlandse) bedrijven om
       zelfstandig de markt te bereiken                               52
   4.7 Nagaan waar niet-commerciële geneesmiddelenontwikkeling
       wenselijk is                                                   53
   4.8 Samenvattende conclusie                                        54
5 Aanbevelingen                                                       57
</pre>

====================================================================== Einde pagina 9 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 10 ======================================================================

<pre>8                                     RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
Bijlagen                                                                   61
    1    Adviesaanvraag                                                    61
    2    Alternatieve ontwikkelmodellen                                    63
Literatuur                                                                 75
Adviesvoorbereiding                                                        80
Deelnemers expertmeetings                                                  81
Overige geraadpleegde deskundigen                                          83
Afkortingen                                                                85
Publicaties                                                                87
</pre>

====================================================================== Einde pagina 10 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 11 ======================================================================

<pre>                                                                                 9
Samenvatting
Nieuwe geneesmiddelen worden steeds duurder. Bedragen van boven de
€ 100.000 per jaar voor een behandeling van een patiënt zijn geen uitzondering.
De uitgaven aan dure geneesmiddelen stijgen elk jaar met zo’n 10%. Dit is op
termijn onhoudbaar.
Als reden voor de hoge prijzen geven fabrikanten aan dat het ontwikkelen van
geneesmiddelen lang duurt en kostbaar is. Genoemd worden ontwikkeltermijnen
van gemiddeld twaalf tot dertien jaar (tien jaar voor Research & Development
(R&D) plus twee tot drie jaar voor administratieve procedures) (EFPIA 2016) en
kosten van € 2,6 miljard voor een nieuw middel (DiMasi et al. 2016). Het is een
risicovolle onderneming, negen van de tien middelen halen de eindstreep niet,
en de kosten hiervan worden verdisconteerd in de prijs van dat ene middel dat
wel de markt bereikt. Geneesmiddelen worden ontwikkeld in de private sector
en investeerders verlangen dan ook een passend – hoog – rendement op hun
investeringen als tegenprestatie voor het grote financiële risico. Grote farma-
bedrijven zijn de enige die door hun grootte de financiële risico’s kunnen dragen,
het grote afbreukrisico kunnen incalculeren en hoge prijzen kunnen bedingen.
Als sector behoort de farmaceutische industrie steevast tot de top drie wat betreft
winstgevendheid, met een gemiddeld rendement boven de 20% (Forbes 2015).
De overheid moet zowel het belang van de samenleving als het belang van de
individuele patiënt behartigen. Dit betekent dat de overheid te dure genees-
middelen uit het collectief verzekerde pakket moet weren en tegelijkertijd een
individuele patiënt geen levensreddende behandeling mag onthouden. Als een
fabrikant na onderhandeling niet bereid is een maatschappelijk aanvaardbare
prijs voor zijn product te vragen, zal de overheid gebruik moeten maken van
de mogelijkheden die (internationale) regelgeving biedt om het geneesmiddel
tegen een aanvaardbare prijs voor de patiënt beschikbaar te krijgen, zoals
dwanglicenties opleggen, toestaan dat patiënten geneesmiddelen via internet
in het buitenland kunnen bestellen en thuis laten bezorgen, apotheekbereiding
stimuleren en misbruik van de machtspositie aanpakken.
Het klassieke argument dat tegen een dergelijk overheidsingrijpen wordt
ingebracht is dat dit de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen ondermijnt,
omdat investeerders niet meer bereid zullen zijn om daar geld voor beschikbaar
te stellen. Dit zal inderdaad het geval zijn als overheden onredelijk lage prijzen
eisen waarvoor het onmogelijk is om een middel te ontwikkelen. Echter, als het
</pre>

====================================================================== Einde pagina 11 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 12 ======================================================================

<pre>10                                         RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
prijsniveau én scherp, én reëel is, zal dit het bedrijfsleven vanuit hun streven
het winstniveau ten minste op peil te houden, prikkelen om beter, sneller en
goedkoper geneesmiddelen te ontwikkelen.
Vaak wordt (internationale) regelgeving – vooral de eisen om een geneesmiddel
op de (Europese) markt te mogen brengen – genoemd als oorzaak van de lange
en hoge ontwikkelkosten. Deze eisen gelden met name voor tijdrovende en
kostbare klinische studies. Nu is het zeker wenselijk dat de Europese regelgeving
op een aantal punten aangepast wordt, en de Nederlandse overheid ijvert hier
ook al voor, maar er zijn inmiddels verbeteringen. Zo zijn er tegenwoordig fast
track-procedures, waardoor middelen binnen enkele jaren en op basis van soms
zeer kleine klinische studies door de European Medicines Agency (EMA) tot de
markt worden toegelaten.
Rest nog de vraag of het mogelijk is om de uitermate hoge faalkans bij de
ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen te verlagen. Het antwoord is ja. Maar
om dit te bereiken is veel inspanning van een groot aantal partijen noodzakelijk.
Het begint bij het wetenschappelijk onderzoek dat vaak aan de basis ligt van de
ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel. Zoals eerder aangegeven vallen
gemiddeld negen van de tien middelen af tijdens het kostbare klinische onder-
zoek. Dit zijn allemaal middelen die in (proefdier)modellen, zoals laboratorium-
muizen, wel effectief waren, maar uiteindelijk bij de mens niet bleken te
werken. Er moet veel scherper worden gekeken en vooraf geverifieerd of de
gebruikte (dier)modellen de bepaalde ziekte bij de mens waarvoor ze model
staan wel goed weergeven. Een mogelijke oplossing vormen ‘natuurlijke’ (dier)
modellen, zoals proefdieren die van nature aandoeningen ontwikkelen die sterk
lijken op die van de mens. Dit kan ook het aantal proefdieren terugdringen.
Andere belangrijke punten zijn onafhankelijk klinisch onderzoek en het delen
van kennis, met name van klinische onderzoeksgegevens. Een deel van de
gegevens is weliswaar openbaar, maar veel is nog geheim, waardoor dubbel
werk wordt gedaan en nodeloos tijd wordt verspild, zowel binnen onderzoeks-
instellingen als bij bedrijven. Belangrijk is ook de inbreng van de patiënt bij de
ontwikkeling van nieuwe middelen.
Men kan zich afvragen wat het nut is van dit advies van de Raad voor
Volksgezondheid en Samenleving (RVS), want nieuwe geneesmiddelen worden
op mondiale schaal ontwikkeld. Nederland is slechts een kleine speler en we
hebben geen grote farmaceutische industrie. Ons wetenschappelijk onderzoek
is evenwel van hoog niveau en we hebben een innovatieve biotechnologiesector.
Ook zijn er in Nederland verschillende initiatieven om geneesmiddelen op een
</pre>

====================================================================== Einde pagina 12 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 13 ======================================================================

<pre>Samenvatting                                                                  11
andere manier te ontwikkelen. Dit alles biedt kansen. Het is belangrijk dat het
klimaat voor klinisch onderzoek in Nederland goed is. Dit vereist onder andere
een goede informatie-infrastructuur. De beschikbaarheid van een persoonlijk
gezondheidsdossier (PGD) vergroot de inbreng van de patiënt en de doeltref-
fendheid en doelmatigheid van het klinisch onderzoek.
Met de aanbevelingen in dit advies kan de ontwikkeling van nieuwe geneesmid-
delen in Nederland gestimuleerd worden en kunnen we laten zien dat het wel
degelijk beter, sneller en goedkoper kan, ook binnen het huidige internationale
kader. Nederland kan gidsland worden.
Dit laat onverlet dat de inspanningen die de Nederlandse overheid al heeft
ingezet om wenselijke aanpassingen in regelgeving op Europees niveau te
bewerkstelligen gecontinueerd moeten worden. Dit is een zaak van lange adem.
Hierbij moet met name gedacht worden aan de Europese octrooiregelgeving,
de regelgeving met betrekking tot data-exclusiviteit, de verordening voor wees-
geneesmiddelen en de inzet van Europese onderzoeksgelden.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 13 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 14 ======================================================================

<pre>12 RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen</pre>

====================================================================== Einde pagina 14 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 15 ======================================================================

<pre>                                                                                 13
1 Inleiding
1.1    Aanleiding voor advisering
Aanleiding voor dit advies vormt de adviesaanvraag van de minister van
Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) bij brief d.d. 22 maart 2016 (bijlage 1).
In deze brief vraagt zij de RVS advies uit te brengen over een efficiëntere
ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen en over alternatieve ontwikkelmodel-
len. Reden voor de adviesvraag is dat er steeds vaker geneesmiddelen voor kleine
groepen patiënten worden ontwikkeld die weliswaar veel kunnen betekenen
voor patiënten, maar tegelijkertijd vaak (extreem) duur zijn. De relatie met de
onderzoeks- en ontwikkelkosten en zelfs met de toegevoegde waarde is daarbij
zoek. De betaalbaarheid van de zorg komt in gevaar.
Het huidige ontwikkeltraject voor nieuwe geneesmiddelen is erg lang en
kostbaar. Veel geneesmiddelen halen de eindstreep niet. De centrale vraag van
de minister is:
“Hoe kan de ontwikkeling van een geneesmiddel sneller en doelmatiger plaats-
vinden, waarbij bereikte efficiencyverbeteringen resulteren in lagere prijzen of
anderszins ten goede komen aan de samenleving?”
Daarnaast wijst de minister op het probleem dat het voor kleine bedrijven
praktisch onmogelijk lijkt om zelfstandig een geneesmiddel op de markt te
brengen.
Specifieke aandacht wordt gevraagd voor gepersonaliseerde geneesmiddelen,
ofwel middelen die specifiek op de patiënt zijn toegesneden, zoals gentherapeu-
tica. Moeten deze altijd via marktregistratie door een commerciële partij naar
de patiënt worden gebracht of behoort een niet-commerciële geneesmiddelen-
ontwikkeling tot de mogelijkheden?
1.2    Focus van het advies
De ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen vindt op mondiale schaal plaats
en is sterk gereguleerd op basis van internationale wet- en regelgeving. Er is veel
kritiek op deze regelgeving, met name op de aanvullende beschermingscertifi-
caten voor geneesmiddelen in de octrooiwetgeving en op marktexclusiviteit voor
weesgeneesmiddelen op basis van de Europese verordening inzake weesgenees-
</pre>

====================================================================== Einde pagina 15 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 16 ======================================================================

<pre>14                                        RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
middelen.¹ Aanpassing vergt een aanpak op internationaal niveau. Nederland is
zeer actief op dit terrein. Maar veranderingen bewerkstelligen op internationaal
niveau is een zaak van lange adem, terwijl de problemen urgent zijn. Daarom
richt dit advies zich hoofdzakelijk op wat er in Nederland binnen de huidige
internationale regelgeving op de korte tot middellange termijn mogelijk is.
Verreweg de meeste nieuwe geneesmiddelen die in Nederland op de markt
komen worden elders ontwikkeld, vooral in de Verenigde Staten. In eerste
instantie waren er hoopgevende berichten dat de nieuwe Amerikaanse presi-
dent de hoge geneesmiddelenprijzen in de VS wil gaan aanpakken. Na een
overleg met grote Amerikaanse farmaceutische bedrijven gaf hij aan: “The US
drug companies have produced extraordinary results for our country, but the
pricing has been astronomical for our country.” Hij voegde daar echter aan toe
dat hij wil dat andere landen “their fair share” gaan betalen voor “US-made”
geneesmiddelen en dat “global freeloading” moet stoppen (Ranmsey 2017).
Dit voorspelt niet veel goeds voor Nederland en Europa, en een belangrijke
vraag is hoe we de kosten van nieuwe geneesmiddelen in de hand kunnen
houden om de zorg betaalbaar te houden. Om een tegenwicht te kunnen
bieden, zullen er meer nieuwe geneesmiddelen in Europa ontwikkeld moeten
worden, maar wel op andere, beter betaalbare manieren. Nederland kent geen
grote farmaceutische industrieën. Dit biedt kansen om alternatieve ontwikkel-
modellen uit te proberen. Als die succesvol zijn, kunnen ze als voorbeeld dienen
voor andere landen.
Er zijn fundamentele problemen met het huidige ontwikkelmodel. Zo valt het
overgrote deel van veelbelovende middelen af tijdens (kostbare) klinische studies,
op sommige gebieden tot wel 98%. Het ontwikkelproces moet sneller, beter en
goedkoper. Nederland kan een voortrekkersrol vervullen bij de ontwikkeling van
alternatieven. In dit advies gaan we na hoe dit zou kunnen.
1.3    Leeswijzer
In hoofdstuk 2 schetsen we de huidige ontwikkelroute van nieuwe geneesmid-
delen. Vervolgens beschrijven we in hoofdstuk 3 de problemen met het huidige
traject. Hierbij komen ook de prijsstelling aan de orde en verbetermogelijkheden.
In hoofdstuk 4 verkennen we oplossingsrichtingen en in hoofdstuk 5 beantwoorden
we de vragen van de minister in de vorm van zes aanbevelingen. Bijlage 1 bevat de
adviesaanvraag en bijlage 2 beschrijft een aantal alternatieve ontwikkelmodellen
die zijn bedacht of al concrete vormen hebben aangenomen.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 16 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 17 ======================================================================

<pre>1 – Inleiding                                                                                 15
     Noten
1    Een weesgeneesmiddel of orphan drug is een geneesmiddel voor een ernstige aandoening die
     zeldzaam is. Met zeldzaam wordt bedoeld dat er minder dan vijf op de 10.000 mensen binnen de
     Europese Unie aan een dergelijke aandoening lijden.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 17 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 18 ======================================================================

<pre>16 RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen</pre>

====================================================================== Einde pagina 18 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 19 ======================================================================

<pre>                                                                               17
2 Het huidige ontwikkeltraject
        van een nieuw geneesmiddel
2.1   Fasen in de ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel
Bij de ontwikkeling van een nieuw geneesmiddel zijn drie fasen te onderscheiden:
de onderzoeks-, de ontwikkelings- en de marktfase. In de onderzoeksfase wordt
een potentieel nieuw geneesmiddel ontwikkeld. Tijdens de ontwikkelingsfase
wordt dit middel getest op veiligheid en werkzaamheid. Als aangetoond is dat
een middel veilig en werkzaam is, geeft de European Medicines Agency (EMA),
toestemming om het middel op de Europese markt te verkopen. We beschrijven
kort de drie fasen.
Onderzoeksfase
De zoektocht naar nieuwe geneesmiddelen kan op verschillende manieren
verlopen. Bij de klassieke manier, de fenotypische screening, worden vele
verschillende kleinmoleculaire verbindingen getest op cellen of proefdieren
en wordt gekeken naar een mogelijk therapeutisch effect. Daarna wordt de
biologische basis onderzocht. Deze wordt soms pas vele jaren later gevonden.
Het zijn veelal trial-and-error-processen. Een therapeutisch effect van een stof
wordt soms bij toeval gevonden. Ook zijn er verschillende voorbeelden van
middelen waarvan de bijwerking de hoofdwerking werd, zoals sildenafil (Viagra),
dat oorspronkelijk als bloeddrukverlager werd ontwikkeld.
Naast deze grotendeels op toeval en trial-and-error gebaseerde methoden is in
de laatste decennia de target-based farmacologie sterk opgekomen (zie figuur 1).
De basis voor nieuwe geneesmiddelen vloeit hierbij voort uit fundamenteel
onderzoek naar processen in het lichaam. Dit levert kennis op over de specifieke
oorzaken en mechanismen die een rol spelen bij een bepaalde aandoening en
die een potentiële drug target kunnen zijn. Vervolgens wordt geprobeerd een
geneesmiddel te ontwikkelen dat aangrijpt op deze target. Dit kan op verschil-
lende manieren. Zo kunnen grote verzamelingen (kleinmoleculaire) stoffen,
compound libraries, getest worden op hun affiniteit met een drug target. Ook
via modellering met de computer kan gezocht worden naar moleculen die zich
binden aan een target. Een resultaat van deze aanpak is bijvoorbeeld imatinib.
Dit kleinmoleculaire geneesmiddel voor chronisch lymfatische leukemie, een
vorm van bloedkanker, belemmert de signaaloverdracht binnen kankercellen
door zich te binden aan specifieke enzymen.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 19 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 20 ======================================================================

<pre>18                                          RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
Figuur 1: Moderne, target-based ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen
Bron: Van Gool 2016
Een derde, biofarmaceutische, methode is het maken van specifieke eiwitten,
antilichamen, tegen de drug target. Zo kan bijvoorbeeld een receptor geblokkeerd
worden, waardoor een signaaloverdracht verstoord wordt. De namen van dit soort
biofarmaceutica eindigen op ‘mab’ (monoclonal antibodies). Een voorbeeld is
nivolumab, een middel tegen kanker.
De eerste gevonden stof die inwerkt op de target wordt de lead genoemd, vrij
vertaald ‘gidsstof’. Deze stof vormt het startpunt voor verdere ontwikkeling.
Zo moet de werking gevalideerd worden. Gepoogd wordt om door wijzigingen
in de chemische stof de werkzaamheid te optimaliseren en bijwerkingen te
minimaliseren. De stof moet ook uitgebreid chemisch gekarakteriseerd worden.
Veelbelovende producten worden als new chemical entities (NCE’s) geoctrooieerd.
De stof moet vervolgens vervaardigd worden volgens de regels die gelden voor
geneesmiddelen, de Good Manufacturing Practice (GMP) condities, om ze op
proefdieren en mensen te kunnen testen.
Ontwikkelingsfase
Binnen de ontwikkelingsfase zijn vijf (sub)fasen te onderscheiden: de preklinische
fase, de klinische fase die weer onderverdeeld is in fase I, II en III van klinisch
onderzoek, en de registratiefase.
In de preklinische fase wordt de farmacologie en de acute en chronische toxiciteit
onderzocht. Dit onderzoek wordt onder andere uitgevoerd op proefdieren.
Als de resultaten positief zijn, volgt de klinische fase, waarin het middel op
mensen kan worden getest. In eerste instantie gebeurt dit op een klein aantal
gezonde vrijwilligers om de veiligheid en de veilige dosis te bepalen (fase I
klinisch onderzoek). Zijn de resultaten succesvol, dan volgt fase II. Vaak wordt er
een onderscheid gemaakt in fase IIa en fase IIb. In fase IIa wordt het middel op
een kleine groep patiënten getest. Als de resultaten positief zijn spreekt men
</pre>

====================================================================== Einde pagina 20 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 21 ======================================================================

<pre>2 – Het huidige ontwikkeltraject van een nieuw geneesmiddel                         19
wel van een proof of concept: er is aangetoond dat het middel bij de mens werkt
of lijkt te werken. In fase IIb wordt het middel op een iets grotere groep getest.
Het onderscheid tussen fase IIa en fase IIb is vooral financieel van belang. Vaak
ontwikkelt een start-up een middel en verkoopt het aan een groter farmaceutisch
bedrijf als het proof of concept is geleverd.
Vervolgens wordt het middel getest op een nog grotere groep patiënten (fase
III-trial). Is ook dit onderzoek succesvol, dan kan registratie aangevraagd worden.
In de regel is er in fase IIb en fase III al overleg met de registratieautoriteiten
over de eisen aan de onderzoeken. Als het middel door de registratieautoriteiten
tot de markt wordt toegelaten, stelt de fabrikant de prijs vast, en na opschalen
van de productie kan het middel op de markt gebracht worden. Dit betekent
overigens niet dat het middel automatisch wordt vergoed vanuit de collectieve
zorgverzekering. Toelating tot het verzekerde pakket is een apart traject, zie
paragraaf 2.6.
Als het middel op de markt is, wordt het nog steeds gemonitord op eventuele
(zeldzame) bijwerkingen die in eerdere fasen niet aan het licht zijn gekomen.
Deze farmacovigilantie wordt ook wel fase IV-onderzoek of post marketing
surveillance genoemd. De fabrikant voert dit uit. Daarnaast kan iedereen
bijwerkingen melden bij de stichting Lareb.² Deze stichting verzorgt de landelijke
registratie en evaluatie van bijwerkingen en interacties van geneesmiddelen.
Het is belangrijk om op te merken dat de ontwikkeling van nieuwe genees-
middelen op internationaal niveau plaatsvindt. Onderzoek naar nieuwe
geneesmiddelen wordt gedaan in centra verspreid over de hele wereld.
In fase III worden klinische studies naar een bepaald middel vaak tegelijkertijd
op meerdere plaatsen in de wereld uitgevoerd (multicenter studies). Ook de
hierna te bespreken financiering en octrooiering gebeurt op wereldschaal.
De vigerende regelgeving voor octrooiering en toelating tot de markt is bijna
helemaal internationaal of op Europees niveau geregeld. Alleen het besluit
om een middel al dan niet te vergoeden uit de voor Nederland verplichte zorg-
verzekering wordt op nationaal niveau genomen.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 21 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 22 ======================================================================

<pre>20                                           RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
2.2 Kosten van de ontwikkeling van geneesmiddelen
Het ontwikkelen van een nieuw geneesmiddel kost veel geld. De kosten kunnen
per middel variëren. Soms gaat de ontwikkeling voorspoedig; soms zijn er grote,
kostbare tegenslagen. De schattingen van de gemiddelde kosten van de ontwik-
keling van een nieuw middel lopen ver uiteen, van enkele honderden miljoenen
euro’s tot een paar miljard. Het Vlaams Instituut voor Biotechnologie gaat uit
van een totaal van € 900 miljoen. Andere berekeningen komen uit op € 2,6 miljard
voor een nieuw middel. De kosten voor de onderzoeksfase worden daarbij
geraamd op zo’n € 100 miljoen, voor de preklinische fase op € 190 miljoen,
voor de klinische fase op € 475 miljoen, en voor registratie en dergelijke op € 135
miljoen. De Europese vereniging van farmaceutische bedrijven (European
Federation of Pharmaceutical Industries and Associations, kortweg EFPIA) komt
voor 2016 voor de verschillende fasen op de volgende percentages van de totale
ontwikkelkosten: preklinisch onderzoek 21,2%, klinisch onderzoek fase I 8,9%,
fase II 10,7% en fase III 28,7%, registratie 5,1%, fase IV 13,7% en overige 8,9%.
2.3 Octrooiering van nieuwe chemische entiteiten
Zoals hiervoor aangegeven kost het veel geld om een nieuw geneesmiddel te
ontwikkelen. Investeerders zijn alleen bereid grote bedragen te investeren als
ze die op termijn (met winst) kunnen terugverdienen. Dit kan als het middel
beschermd is door een octrooi. Een octrooi is een sociaal contract tussen de
octrooihouder en de samenleving: in ruil voor volledige bekendmaking van de
uitvinding krijgt de octrooihouder een aantal rechten voor een beperkte duur,
de octrooitermijn. Een octrooi geeft, behoudens een aantal uitzonderingen, de
houder het uitsluitende recht om “het geoctrooieerde voortbrengsel of werkwijze”
te vervaardigen, toe te passen, te gebruiken of te verhandelen.³ De eigendoms-
rechten gelden voor een periode van twintig jaar na verlening van het octrooi
met, bij geneesmiddelen, een maximale verlenging in de vorm van een aanvullend
beschermingscertificaat van vijf jaar ter compensatie van de tijd die het kost om
een vergunning te krijgen om het middel op de markt te brengen. Als het middel
getest is voor het gebruik bij kinderen, kan hier nog een half jaar aan worden
toegevoegd.
Na het aflopen van de octrooitermijn mag iedereen het middel namaken.
De investeerders worden dan geacht hun investeringen terugverdiend te
hebben. Als de ontwikkeling van een middel bijvoorbeeld tien jaar heeft geduurd,
kunnen de investeringen in de resterende octrooiperiode van tien jaar en met
aanvullende beschermingscertificaten in maximaal 15,5 jaar terugverdiend
worden.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 22 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 23 ======================================================================

<pre>2 – Het huidige ontwikkeltraject van een nieuw geneesmiddel                        21
2.4 Wie doet wat?
Zoals in paragraaf 2.1 is aangegeven, kunnen nieuwe geneesmiddelen op
verschillende manieren worden ontwikkeld. Onderzoek en ontwikkeling op basis
van de klassieke ontwikkelmethoden zoals de eerder genoemde fenotypische
screening,gebeurt vrijwel geheel binnen de farmaceutische industrie. Een aantal
grote farmaceutische bedrijven beschikken hiervoor over grote verzamelingen
van verschillende kleinmoleculaire verbindingen (compound libraries).
Target-based farmacologie, gebaseerd op fundamenteel onderzoek naar
biologische processen, wordt in de regel in academische centra uitgevoerd en
de resultaten worden gepubliceerd in wetenschappelijke tijdschriften. Deze
kennis kan leiden tot het identificeren van potentiële drug targets. Verschillende
partijen kunnen hiermee aan de slag gaan. Een universiteit kan zelf een geschikt
molecuul maken en octrooieren. Vervolgens kan vanuit de universiteit een bedrijf
gestart worden, een spin-off die het middel verder ontwikkelt. De universiteit
kan ook het octrooi direct verkopen aan een bedrijf dat het middel verder
ontwikkelt.
Farmaceutische bedrijven kunnen ook geheel zelf of in samenwerking met
universiteiten een nieuw molecuul maken en dit octrooieren en verder ontwik-
kelen. In de praktijk komt het vaak voor dat als er een veelbelovende nieuwe
drug target in de literatuur is gepubliceerd, meerdere bedrijven zich hierop
storten en op basis hiervan nieuwe middelen proberen te ontwikkelen. Als dit
succesvol is, betekent dit dat er na tien tot vijftien jaar meerdere nieuwe
geneesmiddelen gericht op dezelfde drug target op de markt komen. Vaak lijken
de verbindingen sterk op elkaar en werken op dezelfde manier. Als voorbeeld
kunnen ACE-remmers genoemd worden, een groep van bloeddrukverlagende
geneesmiddelen die chemisch sterk op elkaar lijken en op hetzelfde enzym,
het angiotensine I converterend enzym (ACE), aangrijpen. In een aantal gevallen
komt dit doordat er kleine aanpassingen zijn gemaakt, variaties van een
geoctrooieerd middel van een concurrent, die eveneens octrooieerbaar zijn
omdat ze als een nieuwe chemische entiteit worden gezien. Men spreekt dan
van me-too middelen, vanuit de optiek dat het (gemodificeerde) kopieën zijn.
Vaak echter zijn de middelen parallel ontwikkeld.
Zoals hiervoor aangegeven vormen klinische studies de grootste kostenpost.
In de regel laten farmaceutische bedrijven deze onderzoeken verrichten door
contract research organisations (CROs). Dit zijn commerciële bedrijven die
gespecialiseerd zijn in het opzetten en evalueren van klinische studies. Veel van
de studies zijn multicenter trials, die tegelijkertijd lopen in veel verschillende
</pre>

====================================================================== Einde pagina 23 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 24 ======================================================================

<pre>22                                         RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
landen, niet alleen in de Verenigde Staten en Europa, maar ook in bijvoorbeeld
India en Afrikaanse landen. Afstemming tussen de verschillende centra vormt
een belangrijke kostenpost. Daarnaast vragen ziekenhuizen en zorgverleners
vaak geld voor het uitvoeren van klinische studies. Hierin zit een kwart van de
kosten. De kosten voor het rekruteren van patiënten vormen een derde van de
totale kosten (McGuire 2011). In totaal liggen de kosten rond de € 100.000 per
patiënt per trial. Dit betekent dat een fase III-onderzoek met 2.000 patiënten
circa € 200 miljoen kost (Schellekens 2016). De paradox daarbij is dat hoe kleiner
het verwachte effect van een middel is, des te groter het aantal patiënten in een
studie moet zijn – en hoe duurder de studie – om dit effect aan te tonen.
2.5 Wie financiert wat?
Het fundamenteel onderzoek dat de academische centra verrichten, wordt voor
een deel betaald uit collectieve middelen (de eerste en tweede geldstroom) en
voor een deel uit private middelen, bijvoorbeeld van bedrijven of gezondheids-
fondsen (derde geldstroom).
Zoals hiervoor is aangegeven kost de ontwikkeling van een middel vele honder-
den miljoenen euro’s. Dit geld wordt verstrekt door investeerders. Intermediairs
selecteren veelbelovende initiatieven en halen geld op bij investeerders, zoals
institutionele beleggers, maar ook vermogende private personen. Aangezien het
om risicovolle investeringen gaat, eisen investeerders in de regel rendementen
van minimaal 20%. Met het geld worden start-ups opgezet om preklinisch en
klinisch onderzoek te verrichten. Als een middel succesvol lijkt te zijn, wordt dit
in de regel in fase II verkocht aan een groot geneesmiddelenbedrijf – Big Pharma
– omdat dit beschikt over de expertise die noodzakelijk is voor de registratie en
marketing, en omdat het voldoende kapitaalkrachtig is voor het financieren en
organiseren van fase III-onderzoek en de registratieprocedure en marketing, maar
bovenal omdat dit het grote faalrisico kan dragen. Als het om geneesmiddelen
voor een kleine markt gaat, bijvoorbeeld weesgeneesmiddelen waarbij de
klinische studies noodzakelijkerwijs kleiner (en goedkoper) zijn, kan ook een
middelgroot geneesmiddelenbedrijf dit risico nemen.
2.6 Toelating tot de markt, prijsstelling en vergoeding
Om investeringen te kunnen terugverdienen, is het uiteraard belangrijk dat een
middel wereldwijd wordt toegelaten tot de markt. Voor de Verenigde Staten
beslist de Food and Drug Administration (FDA) hierover. In Europa is het centraal
geregeld voor de meeste middelen, waarbij de EMA beslist (zie kader). Zoals uit
</pre>

====================================================================== Einde pagina 24 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 25 ======================================================================

<pre>2 – Het huidige ontwikkeltraject van een nieuw geneesmiddel                    23
de kadertekst blijkt, vallen bijvoorbeeld geneesmiddelen tegen kanker onder
de Europese verordening, maar middelen tegen hart- en vaatziekten niet. Deze
kunnen selectief in een of meerdere Europese landen geregistreerd worden.
Voor Nederland beoordeelt het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen
(CBG) ze dan.
    Geneesmiddelen die op Europees niveau geregistreerd moeten worden
    De Europese verordening 726/2004 geeft aan welke geneesmiddelen
    verplicht op Europees niveau (door de EMA) geregistreerd moeten
    worden. Deze moeten voldoen aan één van de volgende criteria:
    – Producten die door één van de volgende processen ontwikkeld zijn:
       recombinant DNA technologie, gecontroleerde expressie van genen,
       methoden voor hybridoma’s en monoclonale antilichamen, biosimilars
       die ook volgens een van eerdergenoemde processen ontwikkeld zijn.
    – Producten die vallen onder de categorie Advanced Therapy Medicinal
       Products (ATMPs): gentherapie, somatische celtherapie, weefselmani-
       pulatie therapie, een combinatievorm.
    – Producten die gericht zijn op één van de volgende ziekten: verworven
       immuunziekten, auto-immuunziekten, virale aandoeningen, kanker,
       neurodegeneratieve aandoeningen, diabetes.
    – Producten die de weesgeneesmiddelstatus verworven hebben.
De EMA toetst of een geneesmiddel veilig en werkzaam is. Als naar het oordeel
van de EMA uit de overlegde onderzoeksgegevens blijkt dat dit het geval is,
wordt het middel tot de Europese markt toegelaten. Hierbij zij opgemerkt dat
hier onder werkzaam wordt verstaan dat het betreffende middel niet minder
werkzaam (non-inferior) is dan de behandelstandaard of bij gebrek daaraan
werkzamer is dan een nepgeneesmiddel of placebo.
De EMA oordeelt niet over de prijs van een geneesmiddel. Een geneesmiddel
wordt op de vrije markt ontwikkeld en de fabrikant is dan ook vrij om de hoogte
van de prijs van een middel vast te stellen. In Nederland is de maximumprijs
wettelijk genormeerd en gelijk aan het gemiddelde van de prijzen van dat
geneesmiddel in het Verenigd Koninkrijk, Duitsland, België en Frankrijk.
Toelating tot de markt betekent niet dat het middel in Nederland automatisch
vergoed wordt uit de verplichte zorgverzekering (de basisverzekering). Hierbij
moet een onderscheid gemaakt worden tussen extramurale en intramurale
</pre>

====================================================================== Einde pagina 25 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 26 ======================================================================

<pre>24                                           RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
geneesmiddelen. Extramurale middelen worden doorgaans door een extramurale
– openbare – apotheek aan de patiënt geleverd. Intramurale geneesmiddelen
worden in de regel in het ziekenhuis gebruikt in het kader van een medisch
specialistische behandeling. Een extramuraal geneesmiddel wordt vergoed als
dit is opgenomen in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). Dit is een
gesloten systeem. Als het middel niet in het GVS is opgenomen, wordt het niet
vergoed. Fabrikanten kunnen de minister van VWS verzoeken tot opname van
een middel in het GVS. De minister besluit op basis van een beoordeling van het
Zorginstituut Nederland (ZIN) tot wel of niet opnemen.
Voor intramurale geneesmiddelen geldt een open systeem: deze worden
vergoed als ze voldoen aan in de wet genoemde criteria, zoals stand van de
wetenschap en praktijk en de eis dat verzekerden er redelijkerwijs op zijn
aangewezen. Dit is ter beoordeling aan partijen zelf: beroepsgroepen, patiënten
en verzekeraars. Een uitzondering geldt voor zeer dure geneesmiddelen. De
minister kan deze middelen in de zogenoemde sluis plaatsen. Dit is een wette-
lijk mogelijkheid om een intramuraal middel van het verzekerde pakket uit te
sluiten totdat het ZIN dit heeft beoordeeld en vervolgens het ministerie van
VWS heeft kunnen onderhandelen over de prijs. Als de onderhandeling succes-
vol is, wordt het middel, eventueel onder voorwaarden, vergoed. Zo niet, dan
wordt het niet opgenomen in het verzekerde pakket.
     Noten
2    https://www.lareb.nl/.
3    Rijksoctrooiwet 1995, artikel 53 lid 1.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 26 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 27 ======================================================================

<pre>                                                                               25
3 Problemen met het huidige
        ontwikkeltraject en
        verbetermogelijkheden
3.1    Het huidige ontwikkeltraject is lang en kostbaar
In het vorige hoofdstuk is het huidige ontwikkeltraject van een nieuw genees-
middel geschetst. Als reden voor de hoge prijzen van nieuwe geneesmiddelen
geven fabrikanten aan dat het huidige ontwikkeltraject erg lang en kostbaar is.
Genoemd worden ontwikkeltermijnen van gemiddeld twaalf tot dertien jaar
(tien jaar voor R&D plus twee tot drie jaar voor administratieve procedures)
(EFPIA 2016) en kosten van € 2,6 miljard voor een nieuw middel (DiMasi et al.
2016). Het is een risicovolle onderneming. Veel middelen halen de eindstreep
niet. Investeerders verlangen dan ook een passend – hoog – rendement op hun
investeringen als tegenprestatie voor het grote financiële risico.
Zeker de helft van de kosten en de ontwikkeltijd zit, zoals eerder aangegeven,
in de klinische onderzoeken. De registratieautoriteit vereist deze onderzoeken
om de veiligheid en de werkzaamheid van een middel te kunnen beoordelen.
De strenge regels zijn in het leven geroepen naar aanleiding van calamiteiten
in het verleden, zoals de affaire met thalidomide (Softenon) in de jaren zestig
van de vorige eeuw. Dit was populair als slaapmiddel en middel tegen ochtend-
misselijkheid tijdens de zwangerschap. Het werd veilig geacht voor zwangeren,
maar bleek tot ernstige geboortedefecten te leiden.
3.2 Strenge regels zijn geen garantie voor goede uitkomsten
Behalve voor het ontdekken van bijwerkingen dienen de klinische onderzoeken
om de werkzaamheid van een middel vast te stellen. Belangrijk is het gegeven
dat de klinische onderzoeken door de fabrikant zelf of in zijn opdracht worden
uitgevoerd. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat door de farma-
ceutische industrie betaalde onderzoeken vaker positieve(re) resultaten van hun
middelen laten zien dan onafhankelijk gefinancierde (Lexchin 2012). Een belangrijk
deel – 65% – van het klinisch onderzoek dat in Nederlandse ziekenhuizen wordt
uitgevoerd, initieert de farmaceutische industrie (CCMO 2015).
</pre>

====================================================================== Einde pagina 27 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 28 ======================================================================

<pre>26                                          RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
In het verleden eiste de registratieautoriteit in de regel dat de onderzoeken
dubbelblind uitgevoerd werden, randomized controlled trials (RCTs). Om de
interne validiteit zo groot mogelijk te maken vindt er een strenge selectie van
patiënten plaats. In de regel worden reeds met andere middelen behandelde
patiënten, oudere patiënten, (mogelijk) zwangere patiënten, kinderen en
patiënten met multimorbiditeit uitgesloten. Dit betekent dat de generaliseer-
baarheid van de uitkomsten twijfelachtig is, omdat slechts een selecte groep
aan het onderzoek heeft meegedaan. In het RVS-advies Zonder context geen
bewijs wordt nader ingegaan op de beperkingen van onder andere RCTs (RVS
2017a).
Naar schatting voldoet slechts 5% van de patiënten die een zorgverlener dagelijks
in zijn of haar spreekkamer ziet aan de inclusiecriteria van de RCTs die de basis
vormen voor markttoelating van een nieuw middel voor een frequent voor-
komende aandoening. Bij zeldzame aandoeningen is dit percentage hoger: er zijn
vaak zo weinig patiënten, soms enkele tientallen, dat men niet al te kieskeurig kan
zijn. Het komt zelfs voor dat vrijwel alle patiënten in een trial zitten en er voor een
nieuwe trial onvoldoende patiënten beschikbaar zijn.
Veiligheid van geneesmiddelen is belangrijk, maar is ook relatief. Het is logisch
dat aan een nieuw middel tegen een kanker waaraan de patiënt zonder of met
de bestaande behandeling op korte termijn overlijdt, lagere veiligheidseisen
worden gesteld dan aan middelen tegen niet levensbedreigende aandoeningen,
bijvoorbeeld een slaapmiddel voor (gezonde) zwangeren of een middel voor
ADHD bij kinderen. Echter, de veiligheid op de langere termijn is niet via de
huidige, relatief kortdurende onderzoeken vast te stellen. De huidige toelatings-
procedure geeft voor deze categorie geneesmiddelen slechts schijnzekerheid.
Zo worden op dit moment kinderen behandeld voor ADHD met amfetamine-
achtige stoffen, terwijl niemand weet wat de gevolgen op de lange termijn zijn.
Recent kopten de kranten naar aanleiding van een promotieonderzoek
(Schweren 2016) dat ADHD-medicatie niet schadelijk is op de lange termijn.
Het betrof hier echter onderzoek bij kinderen, jongeren en jong volwassenen.
Het werkelijke effect op oudere leeftijd kunnen we pas over 30 tot 50 jaar weten.
Hetzelfde geldt voor het voorschrijven van de anticonceptiepil aan pubers.
Alhoewel deze middelen al decennia op de markt zijn, is er weinig of geen
onderzoek gedaan naar de effecten bij deze specifieke patiëntgroep. De fabrikant
zal zich – terecht – verweren met het argument dat deze middelen niet voor deze
indicaties of patiëntengroepen zijn bedoeld. In de bijsluiter van de anticonceptie-
pil op basis van desogestrel staat bijvoorbeeld vermeld: “Er is niet genoeg informatie
over het gebruik van desogestrel bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar”.4
</pre>

====================================================================== Einde pagina 28 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 29 ======================================================================

<pre>3 – Problemen met het huidige ontwikkelingstraject en verbetermogelijkheden     27
Richtlijnen worden flexibel toegepast
De registratieautoriteiten zijn zich bewust van de geschetste problematiek en
wegen steeds de baten en risico’s voor de patiënt af. In tegenstelling tot wat
fabrikanten vaak beweren, worden richtlijnen in de praktijk flexibel gehanteerd.
Zo vonden Hatswell et al. in een onderzoek over de periode 1999-2014 dat een
aanzienlijk deel van de nieuwe geneesmiddelen op basis van single arm, ofwel
niet-gerandomiseerde studies, tot de markt zijn toegelaten (Hatswell et al. 2016).
Het gaat hierbij om onderzoeken waarbij alle patiënten in het onderzoek met het
nieuwe middel worden behandeld en de werkzaamheid bepaald wordt op basis
van vergelijking met historische gegevens, dat wil zeggen op basis van bekende
behandeluitkomsten. De patiëntengroepen zijn vaak klein, soms bestaan ze uit
enkele tientallen mensen. Voorbeelden van op deze wijze toegelaten middelen
zijn Sovaldi®, een middel van de firma Gilead voor de behandeling van hepatitis
C, en Strimvelis®, een gentherapeuticum van de firma GSK voor de aandoening
ADA-SCID, een zeldzame, ernstige, aangeboren immuunstoornis.
In de vorm van adaptive pathways, waarbij gekeken wordt of bepaalde categorieën
geneesmiddelen via een aangepaste route op de markt kunnen komen, bestaat
er dus wel degelijk flexibiliteit. Dit kan variëren van het versneld beoordelen tot
het beperken of overslaan van één of meer fasen in het ontwikkeltraject. Een
andere ontwikkeling is het voorwaardelijk toelaten van middelen voordat de
registratie helemaal rond is. De EMA stelt dan als eis dat het middel wordt
gevolgd via registers waarin gegevens over de behandelingen van patiënten
worden opgenomen. Fabrikanten zetten hiervoor nu elk apart registraties op
voor hun middel.
3.3 Het huidige ontwikkeltraject is zeer inefficiënt
Verreweg de grootste kostenpost bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen
vormt het zeer grote aantal mislukkingen. Slechts één op de 24 new molecular
entities (NME’s) haalt de eindstreep (Bunnage 2007). Volgens een recente studie
waarbij is gekeken naar de periode 2006-2015 komt uiteindelijk 9,6% van de
nieuwe middelen die het klinisch onderzoek fase I ingaan uiteindelijk op de markt
(Thomas et al. 2016). Een studie uit 2004 kwam tot een percentage van 11% (Kola
en Landis 2004). Het succespercentage lijkt dus af te nemen. Uitgesplitst naar
de verschillende fasen zijn de succespercentages:
— fase I tot fase II: 63,2%;
— fase II tot fase III: 30,7%;
— fase III tot aan het indienen van een aanvraag tot toelating tot de markt: 58,1%;
— en van indiening van een aanvraag tot toelating tot de markt: 85,3% (Thomas
     et al. 2016).
</pre>

====================================================================== Einde pagina 29 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 30 ======================================================================

<pre>28                                        RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
Dit betekent dat in de zeer kostbare klinische onderzoeken in fase III meer dan
de helft van de middelen afvalt en alle gedane investeringen verloren gaan.
Dit zijn slechts gemiddelden. Op sommige gebieden is het slagingspercentage
hoger. Bij middelen voor cardiovasculaire aandoeningen bijvoorbeeld is de
overall succeskans 20%, terwijl die bij neurodegeneratieve aandoeningen slechts
8% is. Het slagingspercentage in de periode 2002-2012 voor middelen tegen de
ziekte van Alzheimer bedroeg 0,4%. Daarbij komt dat die paar middelen die de
markt bereikten weinig effectief waren. Ze vertraagden het ziekteproces slechts
in geringe mate. Dit geldt ook voor veel van de nieuwe en kostbare middelen
tegen kanker, die het leven vaak slechts met enkele maanden verlengen.
De kosten voor alle mislukkingen worden uiteindelijk verdisconteerd in de prijs
van nieuwe geneesmiddelen die wel geregistreerd worden en op de markt
komen. Dit gebeurt veelal indirect doordat investeerders hoge rendementen
eisen op hun investeringen vanwege de hoge faalkans.
De vraag rijst waarom zo veel middelen falen. Er zijn verschillende oorzaken aan
te wijzen. Een belangrijke factor is het feit dat er een groot gebrek aan kennis is
over de oorzaak van ziekten en aan kennis over het exacte werkingsmechanisme
en potentiële bijwerkingen van nieuwe middelen. Er zijn vaak wel risicofactoren
bekend, maar de onderliggende ziektemechanismen zijn onbekend Gregori-
Puijané et al. 2012; Bowes et al. 2012). Met behulp van diermodellen, meestal
muizen, tracht men deze te ontrafelen. Deze diermodellen blijken echter het
ziekteproces in de mens vaak niet goed te modelleren. Bij de muis gevonden
drug targets blijken vaak uiteindelijk niet valide te zijn. Veel middelen die bij de
muis werken, blijken bij de mens niet te werken of te giftig te zijn.
Waarom is de laboratoriummuis zo’n slechte voorspeller? Is dat omdat de muis
in evolutionair opzicht te ver van de mens af staat, of staat de muis in het
laboratorium te ver van de mens af? Verschillende onderzoekers zijn van
mening dat dit laatste het geval is. Laboratoriummuizen – laboratoriumdieren
in het algemeen – worden gehouden onder zeer kunstmatige omstandigheden
die veraf staan van de natuurlijke omgeving. Gekweekte laboratoriummuizen
die bijvoorbeeld spontaan tumoren ontwikkelen, staan ook veraf van het ‘op
natuurlijke wijze’ ontstaan van ziekten en aandoeningen.
De vraag rijst waarom binnen de academische wereld met ‘de verkeerde’ dier-
modellen gewerkt wordt. Een belangrijke reden is ook hier de reductionistische
benadering. Om een biologisch mechanisme te ontrafelen, wordt in dit mecha-
</pre>

====================================================================== Einde pagina 30 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 31 ======================================================================

<pre>3 – Problemen met het huidige ontwikkelingstraject en verbetermogelijkheden   29
nisme ingegrepen, terwijl alle andere omstandigheden zo veel mogelijk constant
worden gehouden. Tegenwoordig gebeurt dit vaak met behulp van knock-out-
muizen. Als men vermoedt dat een bepaald eiwit een rol speelt in een bepaald
biologisch mechanisme – een biological pathway – dan wordt het gen dat voor
dit eiwit codeert uitgeschakeld (knock-out). Op basis van het effect dat dan in
de muis optreedt, kan het werkingsmechanisme opgehelderd worden. Om de
overige omstandigheden zo veel mogelijk gelijk te houden, worden de experi-
menten uitgevoerd met genetisch zo veel mogelijk identieke muizen die onder
identieke laboratoriumomstandigheden worden gehuisvest, gevoed enzovoort.
Er worden muizen gekweekt die symptomen vertonen die lijken op aandoeningen
bij mensen. Zo werd er bij genetische studies bij mensen een verband gevonden
tussen het syndroom van Gilles de la Tourette en het gen SLITRK1. Deze resultaten
werden in een gerenommeerd tijdschrift gepubliceerd (Abelson et al. 2005).
Vervolgens werd een knock-out-muis gemaakt waarin dit gen werd uitgeschakeld.
Deze muis vertoonde obsessief-compulsiefachtig gedrag (Schmelkov et al. 2010).
Naast deze Tourette-like muis zijn er ook Parkinson-like en Alzheimer-like muizen
en dergelijke gemaakt. Op deze muismodellen worden potentiële geneesmiddelen
tegen deze aandoeningen getest, waarbij wordt vergeten dat het om ‘-like’
muismodellen gaat, dus het is niet duidelijk of deze muis wel een goed model is.
Er zijn vele andere voorbeelden van diermodellen waar men grote vraagtekens
bij kan zetten. Een voorbeeld is de EAE-muis. Muizen ontwikkelen niet spontaan
multipele sclerose (MS), maar er kan bij een muis wel een daarop gelijkend
ziektebeeld gecreëerd worden, namelijk Experimental Autoimmune
Encephalomyelitis (EAE). Het is een zeer kunstmatig model dat wonder boven
wonder uiteindelijk toch succesvolle behandelingen heeft opgeleverd bij patiënten
met relapse-remitting MS. Het heeft echter ook veel middelen opgeleverd die in
de EAE-muis veelbelovend leken, maar bij patiënten niet bleken te werken of de
ziekte juist verergerden (’t Hart 2015).
Een andere belangrijke factor is het marktmechanisme. Zowel academische
onderzoeksinstellingen – zeker als ze afgerekend worden op valorisatie – als
bedrijven voeren onderzoek achter gesloten deuren uit. Immers, als vindingen
gepubliceerd zijn, kunnen ze niet meer geoctrooieerd worden. Vaak storten
meerdere partijen zich op een bepaalde drug target die op dat moment ‘hot’ is.
Veel onderzoek naar geschikte moleculen wordt daarbij gedupliceerd.
Aangezien de meeste falen, wordt veel geld verspild.
Maar ook als een middel eenmaal geoctrooieerd is waardoor de uitvinding
openbaar is, valt in de klinische fase nog steeds een groot deel van de middelen
</pre>

====================================================================== Einde pagina 31 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 32 ======================================================================

<pre>30                                         RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
af. Farmaceutische bedrijven zijn zich hier uiteraard van bewust. Gelet op de
zeer hoge kosten van klinisch onderzoek zou men mogen verwachten dat deze
bedrijven alles in het werk stellen om deze situatie te verbeteren. Immers, als
een bedrijf de slagingskans weet te verhogen, levert dat een groot concurrentie-
voordeel en winst op. Toch gebeurt dit in de praktijk niet.
Een mogelijke verklaring hiervoor is dat het juist het hoge faalpercentage is
waaraan de grote farmabedrijven hun machtspositie ontlenen. Ze zijn de enige
die door hun grootte de financiële risico’s kunnen dragen en het hoge afbreukri-
sico kunnen incalculeren. Binnen het huidige systeem, met een monopolie op
basis van octrooien, kunnen ze de kosten van het grote aantal mislukkingen
doorberekenen aan de klant in casu de patiënt/ verzekerde/ samenleving, en
daarbij nog steeds een riante winstmarge realiseren. De farmaceutische industrie
behoort vergeleken met andere sectoren steevast tot de top drie wat betreft
winstgevendheid (Forbes 2015), met een gemiddeld rendement boven de 20%.
Ethisch aspect
De hiervoor geschetste problematiek heeft ook een belangrijke ethische
component. Er wordt veel dubbel werk gedaan. Dit betekent dat er veel klinische
studies, vooral in de vorm van RCT, worden gedaan die in feite niet nodig zijn.
Patiënten die zich hieraan vrijwillig onderwerpen, worden daardoor onnodig
aan risico’s blootgesteld. Ook kunnen zij als gehele groep niet profiteren van
eventuele positieve resultaten. Deze blijven immers geheim. Alleen diegenen
in een RCT die in de groep zitten die het nieuwe middel krijgen en dit blijkt
succesvol, hebben er baat bij. Alle anderen niet. Daar komt bij dat als een RCT
afgerond is, degenen die baat hadden bij een nieuw middel hier verder van
verstoken blijven. Zij krijgen het middel immers totdat het tot de markt is
toegelaten alleen in klinische trials. En als het middel op de markt komt, is
het nog maar de vraag of het uit de basisverzekering vergoed gaat worden.
Niet alleen het marktmechanisme is debet aan verspilling. Ook binnen de
academische onderzoekswereld gaat er nogal eens iets mis. In 2005 publiceerde
Ioannidis het artikel Why most research findings are false. In dit artikel, dat veel
stof deed opwaaien, toonde hij aan dat het merendeel van de gepubliceerde
onderzoeksresultaten niet klopte (Ioannidis 2005). Macleod et al. stellen in een
artikel in The Lancet in 2014 dat naar schatting 85% van de miljarden dollars en
euro’s die jaarlijks worden uitgegeven aan biomedisch onderzoek, waaronder
klinisch onderzoek, verspild is (McLeod et al. 2014).
</pre>

====================================================================== Einde pagina 32 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 33 ======================================================================

<pre>3 – Problemen met het huidige ontwikkelingstraject en verbetermogelijkheden     31
3.4 Prijsstelling in een monopolistische markt
De hoge ontwikkelkosten van nieuwe geneesmiddelen – met daarin verdiscon-
teerd de kosten van middelen die faalden, samen met een monop0lie op basis
van octrooien, hoge uitgaven voor marketing en ruime marges – leiden tot
(zeer) hoge prijzen. Dit betekent nog niet dat lagere ontwikkelkosten ook
automatisch leiden tot lagere prijzen.
In een concurrerende markt is de prijs van een product gerelateerd aan de
ontwikkel- en productiekosten. De markt van nieuwe geneesmiddelen is echter
een monopolistische markt, doordat middelen door octrooien zijn beschermd.
In een monopolistische markt wordt de prijs van een middel bepaald door wat
de klant ervoor over heeft, de willingness to pay of value based pricing. Door het
verzekeringsprincipe in de zorg is deze willingness to pay het resultaat van een
ingewikkeld proces van regelgeving en politiek-bestuurlijke besluitvorming.
Dit monopolie is voor geneesmiddelen voor zeldzame aandoeningen extra
versterkt door de in 2000 van kracht geworden Europese verordening inzake
weesgeneesmiddelen. Het betreft hier middelen voor ziekten die niet vaker dan
bij vijf op de 10.000 inwoners in de Europese Unie voorkomen. Naast octrooi-
bescherming krijgt een bedrijf nog extra bescherming, zoals tien jaar markt-
exclusiviteit na registratie. Dit betekent dat er gedurende deze periode geen
middelen op basis van hetzelfde werkingsmechanisme voor de betreffende
ziekte op de markt mogen komen.5 De verordening heeft de ontwikkeling van
nieuwe weesgeneesmiddelen sterk gestimuleerd. Ze heeft echter ook het
perverse effect dat geneesmiddelen worden onderzocht en geregistreerd voor
smalle indicaties om de weesgeneesmiddelenstatus te verkrijgen, terwijl
onderzoeksresultaten aangeven dat de werkzaamheid ervan breder is.
Tegenover deze indicatieverbreding zou een prijsverlaging moeten staan, maar
dat gebeurt niet. Om dit te stimuleren worden in een aantal landen, zoals
Frankrijk, dan ook prijs-volumeafspraken gemaakt. De EMA geeft inmiddels niet
meer zo snel een weesgeneesmiddelstatus voor een middel af.
Een belangrijk fenomeen bij de prijsstelling in een monopolistische markt zijn
zogenoemde anchor prices of richtprijzen. Dit zijn prijzen die op een bepaald
moment als een ‘normale’ prijs gezien worden en zonder veel discussie worden
geaccepteerd door klanten, ofwel de politiek en de samenleving. In eerste
instantie is er wel discussie, zoals in het verleden de discussie over Taxol en
Herceptin, maar als de politiek uiteindelijk toestemt, wordt het nieuwe prijs-
niveau zonder veel problemen geaccepteerd.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 33 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 34 ======================================================================

<pre>32                                         RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
Het fenomeen van richtprijzen is goed zichtbaar bij middelen die op hetzelfde
werkingsmechanisme gebaseerd zijn. Als de eerste me-too’s verschijnen, wordt
het prijsniveau van het originele middel aangehouden. Als het middel effectiever
(b)lijkt, wordt het zelfs voor een hogere prijs aangeboden. Dit terwijl een fabrikant
van een me-too-middel in de regel lagere ontwikkelingskosten heeft. Het is een
‘economische wet’ dat in een markt met slechts enkele aanbieders van een
product – een oligopolistische markt – aanbieders hun prijzen op elkaar kunnen
afstemmen ook zonder hierover (verboden) afspraken te maken. De farmaceuti-
sche (deel)markten van nieuwe geneesmiddelen zijn oligopolistische markten,
zeker na de grote fusies en overnames in het verleden. Dit betekent niet dat
concurrentie geheel afwezig is, maar deze wordt voornamelijk gedreven door
marketinginstrumenten – het middel ‘in de pen van de dokter’ zien te krijgen –
en niet door de prijs. In deze sector wordt dan ook veel geld besteed aan
marketing.
Voor innoverende bedrijven die een geheel nieuw middel volgens een nieuw
werkingsmechanisme op de markt brengen is het frustrerend om te zien dat
concurrenten meeliften op hun succes en daar veel meer winst mee kunnen
maken. Aan een heel nieuw soort middel worden extra strenge eisen gesteld.
Er moet veel kostbaar onderzoek verricht worden. Het zijn ook deze bedrijven die
met veel inspanning en kosten nieuwe, hogere anchor prices weten te realiseren.
Ze halen de kastanjes uit het vuur voor fabrikanten die later met een soortgelijk
product op de markt komen.
We moeten opmerken dat bij het voorgaande in de regel geen sprake is van
onwil of kwaadaardigheid van individuele bedrijven. Binnen een kapitalistisch
systeem worden bedrijven, dus ook farmaceutische bedrijven, uiteindelijk door
hun aandeelhouders gedwongen om rendement te maximaliseren. Een bedrijf
dat niet 'de hoofdprijs' vraagt, zal al dan niet vrijwillig worden overgenomen en
de nieuwe investeerder zal het rendement maximaliseren. Dit fenomeen treedt
steeds vaker op. Een voorbeeld hiervan is de overname in 2011 van Pharmasset
door Gilead voor $ 11,2 miljard. Alleen al het middel Harvoni dat door Pharmasset
is ontwikkeld, leverde in het jaar van introductie een wereldwijde omzet van
$ 15,3 miljard op.
Het fenomeen van richtprijzen werkt ook ‘terug in de farmakolom’.
Veelbelovende producten van start-ups worden aan Big Pharma verkocht op
basis van omzetverwachtingen die weer gebaseerd zijn op haalbare marktprijzen
of richtprijzen. Oorspronkelijke octrooihouders zoals universiteiten proberen op
hun beurt octrooien voor de hoogst mogelijke prijs aan start-ups te verkopen.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 34 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 35 ======================================================================

<pre>3 – Problemen met het huidige ontwikkelingstraject en verbetermogelijkheden      33
Het uiteindelijke resultaat is dat er geen relatie (meer) is tussen de prijs van een
nieuw geneesmiddel en de ontwikkelkosten. Een goed voorbeeld is het middel
acalabrutinib voor de behandeling van bepaalde vormen van leukemie en
lymfomen. Dit is ontwikkeld door een kleine Nederlandse start-up, Acerta Pharma,
waar onder andere de Brabantse Ontwikkelingsmaatschappij in participeert.
Het farmaconcern AstraZeneca heeft in 2015 een meerderheidsbelang in het
bedrijf genomen voor een bedrag van € 4 miljard, met een optie op de resterende
aandelen voor € 3 miljard als het middel tot de markt wordt toegelaten, naar
verwachting in 2018.6 De bereidheid om in totaal € 7 miljard te betalen is
gebaseerd op de omzet die men verwacht te kunnen behalen tegen een bepaalde
prijs. Een op acalabrutinib lijkend middel, ibrutinib voor de behandeling van
chronisch lymfatische leukemie, kost € 70.000 per jaar. In 2016 heeft de minister
dit middel in de sluis geplaatst en op 8 juni 2017 heeft het Zorginstituut Nederland
de minister geadviseerd het middel alleen voor een specifieke groep patiënten
in het pakket op te nemen.7 Aangezien acalabrutinib effectiever lijkt en minder
bijwerkingen heeft dan ibrutinib, mag verwacht worden dat er een hogere prijs
voor gevraagd zal worden.
3.5    Mogelijkheden voor verbetering
De problemen die we in de voorgaande paragraaf hebben geschetst, bieden
aanknopingspunten voor efficiëntieverbetering van het ontwikkeltraject,
waarvan we er hier een aantal aangeven.
Natuurlijke (dier)modellen en reverse translation
Aan het gebruik van diermodellen valt het een en ander te verbeteren. Zo is het
allereerst de vraag of een diermodel wel altijd nodig is. We zien in de praktijk
een ontwikkeling waarbij steeds meer gebruik wordt gemaakt van bijvoorbeeld
humane cellijnen en kunstmatige orgaansystemen zoals organoïden. Er wordt
ingezet op next generation-technologieën zoals genomics, transciptomics,
metabolomics, epigenomics en microbiomics om biologische processen beter
te begrijpen. Dit is zeker een vooruitgang bij de zoektocht naar drug targets en
leads. Maar het blijven reductionistische benaderingen, die weliswaar initieel
noodzakelijk zijn, maar nog steeds veraf staan van de mens als een complex
organisme in wisselwerking met zijn omgeving. Men zal potentiële middelen
dan ook altijd moeten testen op een compleet organisme.
Een mogelijke oplossing vormen ‘natuurlijke’ (dier)modellen, zoals proefdieren
die van nature aandoeningen ontwikkelen die sterk op die van de mens lijken,
in plaats selectief gekweekte laboratoriummuizen. Als voorbeeld kan het
</pre>

====================================================================== Einde pagina 35 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 36 ======================================================================

<pre>34                                        RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
Ossabawvarken genoemd worden. Dit varken, genoemd naar het eiland
Ossabaw in Georgia in de Verenigde Staten, is zeer gevoelig voor obesitas en
vertoont daarbij het metabole syndroom met insulineresistentie, glucose-
intolerantie enzovoort en ontwikkelt diabetes type 2. Een andere manier om
de validiteit van diermodellen te verbeteren is bestuderen waarom middelen
die tijdens de klinische fasen niet blijken te werken, wel in het diermodel
werken. Als de reden daarvan achterhaald kan worden, dan kan deze kennis
gebruikt worden om het diermodel te verbeteren. Dergelijk onderzoek, ook wel
reverse translation genoemd, is weinig populair. Onderzoekers willen graag
dingen onderzoeken die positieve resultaten kunnen opleveren, zoals nieuwe
doorbraakgeneesmiddelen.
Biomarkers voor validatie van het (dier)model
Met de term biomarker wordt in zijn algemeenheid elk klinisch kenmerk, vaak
biochemisch van aard, verstaan dat gecorreleerd is met een aandoening. Een
verhoogd glyHb- ofwel HbA1c-gehalte in het bloed is bijvoorbeeld een biomarker
voor diabetes. Biomarkers vinden steeds meer ingang bij de behandeling van
specifieke groepen patiënten (personalized medicine). Met behulp van biomarkers
kan precisiemedicatie gegeven worden, bijvoorbeeld Herceptin bij HER2-positieve
borstkanker.
Het doel van deze biomarkers is om betere voorspellingen te doen over de
uitkomsten van behandelingen bij specifieke patiënten(groepen). Om de
slagingskans van een nieuw geneesmiddel te verhogen is het evenwel ook van
groot belang dat gezocht wordt naar biomarkers voor validatie van het gehan-
teerde diermodel. Nagegaan moet worden of biomarkers voor een aandoening
bij mensen overeenkomen met die binnen het diermodel. Maar ook het omge-
keerde moet nagegaan worden: als er biomarkers in het diermodel worden
gevonden, dan moeten deze ook bij patiënten worden aangetoond. Zo niet, dan
is het ziekteproces kennelijk verschillend en is het model mogelijk ongeschikt en
is nader onderzoek nodig.
Drug rediscovery
De mens zelf is uiteraard het beste proefmodel voor humane aandoeningen.
Bestaande, veilig gebleken geneesmiddelen blijken in de praktijk soms onver-
wachte nuttige bijwerkingen te hebben die bij toeval worden ontdekt, zoals de
genezende werking van de bloeddrukverlager propranolol bij een hemangioom.
Het grote voordeel van deze voorbeelden van drug rediscovery is dat het om
bestaande geneesmiddelen gaat waarvan al veel bekend is over de veiligheid,
doseringen en bijwerkingen. Deze hoeven alleen maar uitgeprobeerd te worden
</pre>

====================================================================== Einde pagina 36 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 37 ======================================================================

<pre>3 – Problemen met het huidige ontwikkelingstraject en verbetermogelijkheden     35
bij een nieuwe patiëntengroep. Dit lijkt gemakkelijker dan het is, want in de
praktijk blijkt het moeilijk om dergelijk onderzoek gefinancierd te krijgen.
Bedrijven zijn in het algemeen niet geïnteresseerd, omdat het om bestaande
middelen gaat die vaak uit al uit octrooi zijn. Soms is een bedrijf wel geïnteres-
seerd. Een bestaand middel kan namelijk wel voor een nieuwe indicatie geregis-
treerd worden. Dit kost geld, maar het bedrijf kan dan een hoge(re) prijs bedingen,
omdat het ongeregistreerde middel niet meer voorgeschreven mag worden als
het geregistreerd is. Zo is het antischimmelmiddel ketoconazol al 30 jaar uit
octrooi. Het blijkt echter ook te werken bij de ziekte van Cushing. Het bedrijf
Laboratoire HRA Pharma registreerde het voor deze indicatie en verhoogde de
prijs met een factor tien ten opzichte van de oorspronkelijke prijs.
Do-it-yourself medicine
Een belangrijke ontwikkeling in dit kader is dat patiënten steeds meer het heft
in handen nemen en zelf gaan experimenteren met bestaande geneesmiddelen
die mogelijk effectief zijn voor andere indicaties, met name kanker. Het internet
is daarbij een belangrijke bron van informatie. Een bekend voorbeeld uit het pre-
internettijdperk is de Amerikaan Ben Williams, emeritus hoogleraar psychologie,
die gediagnosticeerd werd met een hersentumor glioblastoma multiforme.
De gemiddelde overlevingsduur na diagnose is gemiddeld vijftien maanden.
Na bestudering van resultaten van wetenschappelijk onderzoek stelde hij zijn
eigen ‘medicijncocktail’ samen. Nu, ruim twintig jaar later, is hij nog steeds in
leven. Meerdere patiënten volgden zijn strategie (Akst 2013; Williams 2017).
Op het internet doen vele verhalen de ronde van dergelijke ‘wondergenezingen’.
Terecht kan men hier twijfels bij hebben, maar het is een gegeven dat patiënten
via het internet kennis kunnen nemen van bijvoorbeeld (mogelijke) drug
rediscovery-resultaten en steeds meer zelf gaan experimenteren. Zorgverleners
willen hier in de regel niet aan meewerken, waardoor patiënten noodgedwongen
in het illegale circuit terechtkomen. Dit is een onwenselijke situatie. De oplossing
is om deze experimenten in de reguliere zorgverlening te brengen in de vorm
van klinische trials en te begeleiding en te ondersteunen. Zo kan het tot een
waardevol alternatief ontwikkelmodel uitgroeien. De kosten van de trials kunnen
zeer laag gehouden worden. Het gaat immers om bestaande, veelal zeer goedkope
middelen. Nederland zou hierin een voortrekkersrol kunnen vervullen.
Publieke beschikbaarheid van klinische onderzoeksgegevens
De opvatting dat uitkomsten van klinisch onderzoek – uiteraard niet herleid-
baar tot de individuele patiënt – publiekelijk beschikbaar moeten zijn, wordt
breed gedragen. Zo kunnen gebruikte methoden, gegevens en analyses door
</pre>

====================================================================== Einde pagina 37 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 38 ======================================================================

<pre>36                                          RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
iedereen achteraf gecontroleerd worden. De EMA gaat in deze opvatting mee
en maakt sinds 20 oktober 2016 alle klinische onderzoeksgegevens openbaar
binnen 60 dagen nadat een nieuw geneesmiddel tot de markt is toegelaten
of is afgewezen.
Openbaarmaking nadat klinisch onderzoek is afgerond biedt evenwel geen
oplossing voor het hiervoor genoemde dubbele werk. Elk onderzoek met
geneesmiddelen in Europa moet weliswaar geregistreerd worden in de
EudraCT-database8, maar dit register is vertrouwelijk en alleen toegankelijk
voor de bevoegde instanties van de verschillende lidstaten. De kerngegevens van
klinisch onderzoek binnen de EU zijn wel publiekelijk beschikbaar via het EU
Clinical Trials Register. Tijdens de klinische fasen, die vele jaren kunnen duren,
blijft daarom veel informatie geheim. Om dubbel werk te voorkomen is het
wenselijk dat informatie over klinisch onderzoek vanaf het allereerste begin
voor iedereen beschikbaar is. Zo kan er een open discussie zijn over bijvoorbeeld
de proefopzet en kunnen er aspecten naar voren komen die beoordelende en
toezichthoudende instanties wellicht over het hoofd hebben gezien. Met name
voor het verminderen van de faalkans tijdens het klinisch onderzoekstraject is
een discussie over de validiteit van de resultaten uit het preklinisch onderzoek
of de gebruikte (dier)modellen van essentieel belang. Ook tussenrapportages
tijdens klinisch onderzoek zijn belangrijk, want die kunnen bijvoorbeeld een
eerste aanwijzing geven voor mogelijke problemen in het verdere traject.
Betrokken onderzoekers kunnen deze signalen missen, maar door openbaarma-
king van de gegevens is de kans groter dat ze wel opgepikt worden en er tijdig
maatregelen worden genomen. In het ultieme geval kan dit betekenen dat een
traject voortijdig wordt beëindigd, waardoor veel tijd en geld bespaard wordt.
Het voorgaande betekent dat het hele onderzoekstraject transparant moet zijn.
Geen financiële banden tussen onderzoekers en financiers/farmaceutische
industrie
Openbaarmaking alleen is niet voldoende. De resultaten kunnen nog steeds
vertekening bevatten die heel moeilijk is op te sporen. Patiënten hebben recht
op onafhankelijk onderzoek. De onderzoekers mogen geen belang hebben bij
een bepaalde uitslag van het onderzoek. Het moet losstaan van de onderzoekers
die het middel hebben ontwikkeld. Het betekent ook dat er geen directe financiële
relatie mag zijn tussen diegene die het onderzoek uitvoert en degene die het
financiert: de farmaceutische industrie. Dit moet op een indirecte wijze plaats-
vinden. Italië en het Verenigd Koninkrijk kennen al fondsen voor onafhankelijk
klinisch onderzoek dat door de farmaceutische industrie wordt gefinancierd.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 38 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 39 ======================================================================

<pre>3 – Problemen met het huidige ontwikkelingstraject en verbetermogelijkheden                        37
Overigens is een dergelijke ontkoppeling ook wenselijk bij bijvoorbeeld octrooi-
verlenende instanties. Deze organisaties financieren momenteel ‘zichzelf’ op
basis van fees van octrooihouders en hebben zo belang bij het verlenen van zo
veel mogelijk octrooien.
Daarnaast zouden patiënten die aan een klinisch onderzoek hebben meegedaan
en baat hebben bij een nieuw middel, dit middel na beëindiging van het onderzoek
moeten kunnen blijven ontvangen.
3.6 Alternatieve ontwikkelmodellen
De problemen binnen het huidige systeem van geneesmiddelenontwikkeling
hebben geleid tot ideeën en initiatieven voor alternatieve ontwikkelmodellen.
Initiatieven binnen Nederland zijn bijvoorbeeld Cinderella Therapeutics ,
Fair Medicine en myTomorrows en het Netherlands Antibiotic Development
Platform (NADP). In bijlage 2 worden deze initiatieven en een aantal ideeën
nader beschreven. Veel van deze initiatieven vereisen een internationale
aanpak, die moeilijk te realiseren is, zeker op de korte of middellange termijn.
Echter, een aantal, met name de eerder genoemde Nederlandse initiatieven
bieden zeker kansen.
3.7     Samenvattende conclusie
In dit hoofdstuk zijn een aantal problemen beschreven, maar ook een aantal
mythes ontkracht. Zo blijkt regelgeving toch flexibeler te zijn dan vaak wordt
beweerd. Ook de stelling dat een geneesmiddel (heel) duur is omdat de ontwikkel-
kosten zo hoog zijn, houdt geen stand. De prijs die een fabrikant vraagt, is niet
gerelateerd aan de ontwikkelkosten, maar aan wat de klant bereid is ervoor te
betalen. De hoge faalkans tijdens de ontwikkeling wordt vaak als een gegeven
beschouwd, maar het blijkt dat er verschillende mogelijkheden zijn om deze
kans te verlagen.
     Noten
4    Bijsluiter Desogestrel 0,075 mg Teva filmomhulde tabletten, 7 dec. 2015. https://db.cbg-meb.nl/
     Bijsluiters/h111004.pdf.
5    http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_
     000393.jsp&mid=WC0b01ac058061f017 .
6    https://en.wikipedia.org/wiki/Acalabrutinib.
7    Zorginstituut Nederland: Pakketadvies ibrutinib (Imbravica®) 8 juni 2017 referentie 2017023606.
8    EudraCT-database (2017). https://eudract.ema.europa.eu/eudract-web/index.faces.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 39 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 40 ======================================================================

<pre>38 RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen</pre>

====================================================================== Einde pagina 40 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 41 ======================================================================

<pre>                                                                              39
4 Oplossingsrichtingen
4.1    Inleiding
In het vorige hoofdstuk hebben we de problemen met de huidige manier van
het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen besproken, die uitmonden in
ofwel ten grondslag liggen aan de vragen die de minister aan de Raad heeft
gesteld en waarvoor oplossingen hard nodig zijn. Voor de overheid is het urgentste
probleem de vaak (extreem) hoge prijs van nieuwe geneesmiddelen, waardoor
de betaalbaarheid van de zorg in gevaar komt.
Het belangrijkste probleem is dat er geen relatie (meer) is tussen de ontwikkel-
kosten en de (zeer) hoge prijs. Dit betekent dat verlaging van de ontwikkelkosten,
bijvoorbeeld door de faalkans te verkleinen of versnellen van het ontwikkeltraject
en toelating tot de markt niet zonder meer zullen leiden tot lagere kosten. Ook
dat moet aangepakt worden, maar er is meer nodig. Met de constatering dat het
voor kleine bedrijven praktisch onmogelijk is om zelfstandig een geneesmiddel
naar de markt te brengen, geeft de minister aan dat de drempel voor nieuwe
toetreders tot de markt te hoog is, hetgeen de concurrentie belemmert.
Daarnaast heeft zij de RVS specifiek gevraagd op welke terreinen niet-commerciële
geneesmiddelenontwikkeling wenselijk is.
Dit betekent dat er antwoorden gevonden moeten worden op de volgende
vragen:
— Hoe kunnen de (zeer) hoge prijzen beteugeld worden?
— Hoe kan de faalkans het ontwikkeltraject verkleind worden?
— Hoe kan het ontwikkeltraject sneller?
— Hoe maken we ruimte voor kleinere (Nederlandse) bedrijven om zelfstandig
    een geneesmiddel naar de markt te brengen?
— Op welke terreinen is niet-commerciële geneesmiddelenontwikkeling
    wenselijk?
In dit hoofdstuk schetsen we oplossingsrichtingen. Deze vergen inspanningen
van verschillende actoren, niet alleen van de overheid, maar ook van bijvoorbeeld
onderzoeksinstellingen, zorgverleners, zorgverzekeraars en patiënten.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 41 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 42 ======================================================================

<pre>40                                         RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
4.2 (Zeer) hoge prijzen beteugelen
De Europese regelgeving moet aangepast worden
De overheid verleent een bedrijf een monopolie op een uitvinding in de vorm
van octrooirechten. Veel deskundigen zijn van mening dat, zeker bij geneesmid-
delen, het middel om innovatie te bevorderen – het octrooisysteem – erger is
dan de kwaal. Zij pleiten ervoor om vanuit volksgezondheidsbelang geneesmid-
delen van octrooiering uit te sluiten. Dit was overigens in verschillende landen,
zoals Brazilië en India, tot voor kort ook de situatie. Pas met het internationale
TRIPS-verdrag (Agreement on Trade-Related Aspects of Intellectual Property
Rights) dat op 1 januari 1995 van kracht werd, kwam hier een eind aan. Dit
verdrag vindt zijn oorsprong in initiatieven begin jaren tachtig van Edmund
Pratt, CEO van het Amerikaanse farmaciebedrijf Pfizer, en van John Opel, CEO
van computerbedrijf IBM. Het TRIPS-verdrag en de nationale octrooiwetgeving
bieden landen de mogelijkheid om misbruik van octrooien tegen te gaan,
bijvoorbeeld met dwanglicenties. Landen zijn echter zeer terughoudend om
deze mogelijkheden te gebruiken uit vrees voor handelsrepercussies (Boulet et
al. 2003).
Als geneesmiddelen van octrooiering uitgesloten worden, zijn andere, publieke
financieringsbronnen nodig. In bijlage 2 van dit advies beschrijven we een
aantal ontwikkelmodellen waarbij hiervoor alternatieven worden aangedragen.
De RVS is evenwel van mening dat het binnen de huidige internationale
machtsverhoudingen, zeker op de korte en middellange termijn, niet haalbaar is
om geneesmiddelen wereldwijd van octrooiering uit te sluiten en nieuwe
geneesmiddelen geheel met publieke middelen te ontwikkelen en op de markt
te brengen. Wel is het belangrijk om problemen met het huidige octrooisysteem
internationaal te agenderen, zoals Nederland tijdens het EU-voorzitterschap in
2016 ook heeft gedaan. Zo kunnen de aanvullende beschermingscertificaten
worden genoemd. Ook de regelgeving voor weesgeneesmiddelen en toelating
tot de (Europese) markt behoeft aanpassing. Hierbij kan specifiek de problema-
tiek rond de data-exclusiviteit worden genoemd. Nederland heeft tijdens het
EU-voorzitterschap al initiatieven op deze terreinen genomen. Het is belangrijk
deze inspanningen vol te houden; ze vereisen een lange adem.
Overheid moet belang van samenleving én individu behartigen: wettelijke
instrumenten inzetten
De overheid heeft tot taak de gezondheidszorg betaalbaar te houden. Volgens
artikel 22 van de Grondwet dient de overheid de volksgezondheid te bevorderen.
Dit betekent dat zij te dure geneesmiddelen ofwel middelen waarvoor een
maatschappelijk onacceptabel hoge prijs wordt gevraagd, uit het verzekerde
</pre>

====================================================================== Einde pagina 42 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 43 ======================================================================

<pre>4 – Oplossingsrichtingen                                                       41
pakket moet weren. Tegelijkertijd mag zij een individuele patiënt geen levens-
reddende behandeling onthouden. Daarbij moet de overheid gebruikmaken van
alle wettelijke mogelijkheden die haar ter beschikking staan. In het geval van
geneesmiddelen zijn dit voornamelijk instrumenten binnen de internationale
regelgeving. Deze instrumenten zijn:
— dwanglicenties;
— stimulering van apotheekbereiding;
— toestaan dat patiënten, op recept van een arts, zelf geneesmiddelen voor
    eigen gebruik in het buitenland mogen kopen, bijvoorbeeld via internet, en
    in Nederland laten bezorgen;
— aanpak van misbruik van machtspositie.
1 Dwanglicenties
Artikel 8 van het TRIPs-verdrag staat expliciet maatregelen toe ter bescherming
van de volksgezondheid en artikel 31 biedt de mogelijkheid tot het verlenen van
dwanglicenties. Ook de Nederlandse Rijksoctrooiwet biedt deze mogelijkheid.
Het verlenen van dwanglicenties houdt in dat andere bedrijven het geoctrooi-
eerde geneesmiddel mogen maken en in Nederland op de markt brengen. Op
die manier ontstaat concurrentie, waardoor de prijs zal dalen.
Bij het toekennen van dwanglicenties is wel vereist dat de overheid binnen de
kaders blijft die het Unieverdrag van Parijs en met name het TRIPS-verdrag
stellen en die het toekennen van dwanglicenties redelijk gedetailleerd
afbakenen.
Zo is (onder meer) vereist:
— dat bij wet in de mogelijkheid van dwanglicenties wordt voorzien;
— dat de toestemming tot gebruik van de geoctrooieerde uitvinding van geval
    tot geval moet worden bezien;
— dat de reikwijdte en de duur van dit gebruik beperkt zijn tot het doel
    waarvoor het werd toegestaan;
— dat dit gebruik niet-uitsluitend is;
— dat dit gebruik niet overdraagbaar is, behalve tezamen met dat deel van de
    onderneming of de goodwill die het gebruik geniet;
— dat de houder van het recht een, gezien de omstandigheden van het geval,
    toereikende vergoeding wordt betaald.
Interessant in dit kader is dat België in zijn wetgeving de mogelijkheid van
dwanglicenties voor geneesmiddelen niet heeft gebaseerd op de artikelen 8 en
31 van het TRIPS-verdrag, maar op basis van de artikelen 8 en 30. Artikel 30 luidt:
</pre>

====================================================================== Einde pagina 43 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 44 ======================================================================

<pre>42                                        RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
“De Leden kunnen voorzien in beperkte uitzonderingen op de door een octrooi
verleende uitsluitende rechten, mits deze uitzonderingen niet op onredelijke wijze
strijdig zijn met de normale exploitatie van het octrooi en niet op onredelijke wijze
de legitieme belangen van de houder van het octrooi schaden, rekening houdend
met de legitieme belangen van derden”. Reden voor het omzeilen van artikel 31 is
dat zo niet voldaan hoeft te worden aan alle eisen in dit artikel. Tot op heden
heeft België geen dwanglicenties voor geneesmiddelen verstrekt.
De Rijksoctrooiwet (ROW) voorziet al in de mogelijkheid dat bij ministeriële
beschikking “indien het algemeen belang dit […] vordert, onder een octrooi een
licentie van een […] nauwkeurig omschreven inhoud” wordt verleend (artikel 57 lid 1).
Aangenomen mag worden dat de invulling van het begrip ‘algemeen belang’
ruim is en het volksgezondheidsbelang omvat.
Vooralsnog is het aan de minister van Economische Zaken om een dwanglicen-
tie af te geven. Met nadruk wijst de Raad erop dat de bevoegdheid om een
dwanglicentie voortvloeiend uit het volksgezondheidsbelang te verlenen,
behoort te liggen bij de minister die verantwoordelijk is voor de
volksgezondheid.
Landen zijn vaak terughoudend in het verlenen van dwanglicenties, deels uit
vrees voor economische represailles en deels uit onwetendheid. Wat economi-
sche represailles betreft: toen Thailand in de periode 2006-2007 dwanglicenties
verleende voor twee HIV-remmers en clopidogrel (Plavix®), een antistollingsmid-
del, dreigde de United States Trade Representative (USTR), een overheidsorgaan
dat de president van de Verenigde Staten adviseert over handelsrelaties, een
handelsovereenkomst met dat land op te zeggen (Food & Drug Letter 2007).
Vaak woedt binnen een land strijd tussen de ministers of ministeries van
handel en van gezondheid, aangezien het ministerie van handel de dwanglicen-
ties moet verlenen en geconfronteerd kan worden met represailles, terwijl de
opbrengsten in de vorm van lagere geneesmiddelprijzen ten goede komen aan
het ministerie van Gezondheid (Agarwal en Agarwal 2016).
Wat de onwetendheid van landen betreft: de Wereldhandelsorganisatie (WTO)
heeft specifiek voor geneesmiddelen een lijst van vragen en antwoorden opgesteld
(WTO 2017a). Daarin staat dat landen vrij zijn om de gronden te bepalen voor het
verlenen van dwanglicenties op basis van de Doha Declaration on TRIPS and
Public Health uit 2001 (WTO 2017b). De WTO geeft aan:
</pre>

====================================================================== Einde pagina 44 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 45 ======================================================================

<pre>4 – Oplossingsrichtingen                                                           43
“The separate Doha Declaration explained
First, it emphasizes that the TRIPS Agreement does not and should not prevent
WTO members governments from taking measures to protect public health.
It reaffirms the members’ rights to use fully the provisions of the TRIPS Agreement,
which provide flexibility for this purpose. These important statements are a signal
from all WTO members: they will not try to prevent each other from using these
provisions.
Second, the declaration makes it clear that the TRIPS Agreement should be
interpreted and implemented in a manner that supports WTO members’ right to
protect public health and, in particular, to promote access to medicines for all”.
Het voorgaande geeft duidelijk aan dat landen het recht hebben hun volksgezond-
heid te beschermen en dat ze geneesmiddelen breed toegankelijk mogen maken.
De WTO is ook helder over intimidatie: landen mogen andere bij de WTO
aangesloten landen niet verhinderen om gebruik te maken van dit recht.
Dit betekent dat als ze dat toch doen, dit bij de WTO aanhangig gemaakt
kan worden en dat er sancties tegen het betreffende land genomen kunnen
worden.
Ook andere internationale organisaties breken lans voor dwanglicenties
Verenigde Naties
De United Nations Secretary-General’s High-Level Panel on Access to Medicine
breekt in haar rapport uit 2016 Promoting innovation and access to health
technologies eveneens een lans voor het gebruik van dwanglicenties in het
belang van de volksgezondheid: “Governments should adopt and implement
legislation that facilitates the issuance of compulsory licenses. Such legislation
must be designed to effectuate quick, fair, predictable and implementable
compulsory licenses for legitimate public health needs, and particularly with
regards to essential medicines. The use of compulsory licensing must be based
on the provisions based in the Doha Declaration and the grounds for the issuance
of compulsory licenses left to the discretion of governments” (United Nations
Secretary-General’s High-Level Panel on Access to Medicine (2017).
    Daadwerkelijk verstrekte dwanglicenties
    De meeste dwanglicenties voor geneesmiddelen zijn verstrekt in de
    periode 2001-2006 door ontwikkelingslanden en landen met een laag
    inkomen per hoofd van de bevolking, zoals Brazilië, Zuid-Afrika, Maleisië,
    Zimbabwe, Mozambique en Zambia voor HIV-/aids-medicijnen (Beall en
    Kuhn 2012).
</pre>

====================================================================== Einde pagina 45 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 46 ======================================================================

<pre>44                                        RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
   Vaak is het dreigen met dwanglicenties voldoende om een bedrijf te
   bewegen om tot een aanvaardbaar onderhandelingsresultaat te komen.
   Hoe vaak dit gebeurt is niet bekend, omdat onderhandelingen met
   farmaceutische bedrijven in de regel geheim zijn. Toch is een aantal
   gevallen wel bekend geworden. Zo dreigden de VS in 2001 het Duitse
   bedrijf Bayer met een dwanglicentie voor het middel ciprofloxatin
   (Cipro®). In verband met de aanslagen met de miltvuurbacterie wilden de
   VS een voorraad van dit middel aanleggen. Bayer verlaagde uiteindelijk de
   prijs van het middel drastisch. Indonesië, India, Vietnam en Zuid-Korea
   dreigden in de periode 2003-2006 met dwanglicenties tegen Roche voor
   het middel osseltamivir (Tamiflu®). Als resultaat kwam Roche overeen dat
   het partners in die landen zou helpen met het maken van voldoende
   voorraad van het middel om de Aziatische griep te bestrijden șReichman
   2009). Voor ditzelfde middel kwamen de VS in 2005 met Roche overeen
   dat het bedrijf fabrieken bouwde in de VS om het middel te maken, zodat
   het land toegang had tot het middel in geval van een griepepidemie (Love
   2007).
   Ook Europese landen hebben het middel van dwanglicentie gebruikt.
   Italië verstrekte in 2005 bijvoorbeeld dwanglicenties op grond van
   misbruik van marktmacht door Merck voor een aantal antibiotica die de
   actieve stoffen imipenem en cilastine bevatten, en in 2006 tegen Glaxo
   voor zijn weigering om een licentie te verstrekken voor sumatriptan voor
   de behandeling van migraine. In 2007 eiste Italië dat Merck vrije licenties
   verstrekte voor het middel finasteride, een middel tegen onder andere
   prostaatkanker. Frankrijk verstrekte in 2004 dwanglicenties voor diagnos-
   tische tests voor borstkanker op basis van de Franse wet, die dwanglicen-
   ties toestaat wanneer geneesmiddelen onvoldoende beschikbaar zijn
   voor de bevolking of tegen onaanvaardbaar hoge prijzen ș *1 ǕǓǓǚȚ.
   Recent zijn in verschillende Europese landen oproepen gedaan voor het
   inzetten van het instrument van dwanglicenties. Zo verzocht de Ierse
   artsenorganisatie eerder dit jaar haar overheid om een dwanglicentie
   af te geven voor sofosbuvir, een middel tegen hepatitis C (Irish Medical
   Association 2017).¹0 In Nederland hebben ’t Hoen et al. in 2016 in NRC
   gepleit voor het inzetten van dwanglicenties (’t Hoen et al 2016).
OESO
De Organisatie voor Economische Samenwerking en Ontwikkeling (OESO) geeft
in haar recente rapport Key Findings of the 2017 analytical report on sustainable
access to innovative therapies (EOCD 2017)9 aan dat het onethisch is om patiënten
</pre>

====================================================================== Einde pagina 46 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 47 ======================================================================

<pre>4 – Oplossingsrichtingen                                                        45
effectieve geneesmiddelen te onthouden. Als prijsonderhandelingen mislukken,
noemt het rapport prijsmaatregelen en dwanglicenties als mogelijke opties.
Deze instrumenten mogen niet willekeurig ingezet worden. Er moeten vooraf
duidelijke criteria opgesteld zijn, bijvoorbeeld in de vorm van grenzen voor
kosteneffectiviteit en budgetimpact. In Nederland is aan deze eis voldaan;
het Zorginstituut Nederland heeft hiervoor heldere criteria opgesteld.¹¹
Voor de duidelijkheid dient opgemerkt te worden dat in de meeste gevallen niet
volstaan kan worden met een enkele dwanglicentie. Een nieuw geneesmiddel is
in de regel beschermd door meerdere octrooien, vaak tientallen. Dit wordt ook
wel de octrooimuur of patentwall genoemd. Bedrijven proberen het potentiële
concurrenten op allerlei manieren zo lastig mogelijk te maken. De Europese
Commissie doet hier onderzoek naar.¹² Soms worden hier ook andere instru-
menten ingezet, zoals het afsluiten van contracten met grondstofleveranciers,
waarbij bedongen wordt dat het bedrijf de enige afnemer is en dat niet aan
andere partijen geleverd mag worden.
Een geneesmiddel dat op basis van een dwanglicentie wordt geproduceerd,
moet net als elk ander generiek middel in de EU geregistreerd worden en ook
hierbij kan data-exclusiviteit in de weg staan, evenals een eventuele weesgenees-
middelstatus van het oorspronkelijke middel. Andere bedrijven zijn dan ook niet
snel geneigd om exclusief voor Nederland een markttoelating aan te vragen en
te gaan produceren. Echter, als er elders in de wereld al een generieke versie
beschikbaar is, ligt de drempel lager.
2 Stimulering van apotheekbereiding
Als een apotheker een geneesmiddel op medisch voorschrift bereidt voor direct
gebruik bij een individuele patiënt (magistrale of apotheekbereiding), is een
eventueel octrooi op het geneesmiddel niet van toepassing. Ook is er in deze
situatie geen registratie en handelsvergunning vereist op basis van de
Geneesmiddelenwet (artikel 40 lid 3 sub a).¹³ De ontheffing geldt ook voor het
in voorraad hebben en importeren van een geneesmiddel (ontheffing voor
het gestelde in artikel 40 lid 2). Doorslaggevend is steeds de kleine schaal, die
voortvloeit uit de bepaling in de Europese richtlijn 2001/83/EG: de geneesmid-
delen moeten bestemd zijn voor rechtstreekse verstrekking aan de klanten van
de apotheek. Levering aan niet-klanten of doorlevering aan andere apotheken is
niet toegestaan.
De kennis om geneesmiddelen in de apotheek te bereiden is in Nederland nog
volop aanwezig. In 2015 werd in honderden apotheken bereid volgens de richt-
</pre>

====================================================================== Einde pagina 47 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 48 ======================================================================

<pre>46                                        RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
lijnen en voorschriften van de beroepsorganisatie Koninklijke Nederlandse
Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) (Stichting Farmaceutisch
Kengetallen 2016). Daarbij kunnen in de toekomst nieuwe technologieën worden
ingezet, zoals 3D-printing, waarmee geneesmiddelen op maat voor de patiënt
vervaardigd kunnen worden (Mearian 2016). Dit is kleinschalige bereiding in
optima forma. Apotheekbereiding is geschikt voor middelen die een apotheker
redelijk gemakkelijk zelf kan maken, bijvoorbeeld doordat de grondstoffen in
de handel verkrijgbaar zijn of een grondstof slechts een eenvoudige chemische
bewerking vereist. In Nederland zijn reeds faciliteiten beschikbaar zijn om de
kwaliteit van het eindproduct te kunnen bepalen, bijvoorbeeld het
Laboratorium Nederlandse Apothekers.
Recent was er ophef over de hoge prijs van het middel Orkambi® voor de
behandeling van taaislijmziekte. Het middel, een combinatie van de stoffen
ivacaftor en lumacaftor voor de behandeling van taaislijmziekte, werd niet
toegelaten tot de verplichte zorgverzekering, omdat de fabrikant een veel te
hoge prijs vroeg en prijsonderhandelingen waren mislukt (TK 2016/2017). De
beide werkzame stoffen, ivacaftor en lumacaftor, zijn evenwel gemakkelijk via
het internet in China te bestellen. Op de website Alibaba.com bieden meer dan
twintig bedrijven ivacaftor¹4 en een vijftal bedrijven lumacaftor¹5 aan. In 2016
heeft het Indiase octrooibureau een patentaanvraag op lumacaftor afgewezen
(PMLive 2016). Het is niet ondenkbaar dat er binnen afzienbare tijd een generie-
ke variant van het middel op de Indiase markt verschijnt. Een Nederlandse
apotheker zou het middel voor zijn patiënten mogen importeren. Hoewel
apothekers wettelijk dit recht hebben, durven zij er geen gebruik van te maken
uit vrees voor juridische represailles van fabrikanten. In het verleden is dit een
Haagse apotheker daadwerkelijk overkomen (Van den Brink en Van der Parre
2012).¹6 Het is niet ondenkbaar dat een individuele apotheker die daadwerkelijk
een geoctrooieerd middel magistraal bereidt, door het octrooihoudende bedrijf
failliet zal worden geprocedeerd ter afschrikking voor anderen. Als de overheid
dit instrument daadwerkelijk in de praktijk wil kunnen inzetten, zal zij apothe-
kers hiertegen moeten beschermen.
Een belangrijk punt hierbij is dat de zogenoemde apothekersvrijstelling (nog)
niet expliciet in de Rijksoctrooiwet is opgenomen, waardoor apothekers extra
huiverig zijn om geoctrooieerde middelen magistraal te bereiden. Veel andere
Europese landen hebben deze uitzondering wel in hun octrooiwetgeving
staan. In 2012 heeft Nederland de Europese Overeenkomst betreffende een
eengemaakt octrooigerecht ondertekend. Uit deze overeenkomst vloeit voort
dat de Rijksoctrooiwet 1995 aangepast moet worden, waarbij onder andere
</pre>

====================================================================== Einde pagina 48 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 49 ======================================================================

<pre>4 – Oplossingsrichtingen                                                         47
de apothekersvrijstelling expliciet moet worden aangegeven. Inmiddels is
een wetsvoorstel tot wijziging van de Rijksoctrooiwet opgesteld, waarin de
apothekersvrijstelling is opgenomen (artikel 54d lid e).¹7 De Raad pleit voor een
snelle behandeling van dit wetsvoorstel. Daarbij zou tegelijkertijd de bevoegd-
heid gelegd kunnen worden bij de minister die verantwoordelijk is voor de
volksgezondheid om een dwanglicentie op te leggen, voortvloeiend uit het
volksgezondheidsbelang.
3 Toestaan dat patiënten, op recept van een arts, zelf geneesmiddelen voor
eigen gebruik in het buitenland mogen kopen, bijvoorbeeld via internet, en in
Nederland laten bezorgen
Patiënten mogen voor eigen gebruik geneesmiddelen uit het buitenland
betrekken, maar zij moeten deze persoonlijk over de grens brengen (artikel 18
lid 6 sub a).¹8 Zij mogen geen geneesmiddelen in het buitenland bestellen,
bijvoorbeeld via internet, en deze in Nederland laten bezorgen.
In maart 2017 heeft de Italiaanse minister van Volksgezondheid toegestaan dat
patiënten en hun artsen geneesmiddelen uit andere landen mogen betrekken
voor persoonlijk gebruik als patiënten daar geen toegang hebben tot deze
middelen op grond van restrictieve voorschrijfcriteria of omdat ze te duur zijn
voor de patiënt (Bocci 2017). Ook in Zwitserland mogen patiënten dit. Daar
vergoeden een aantal zorgverzekeraars zelfs deze aankopen.
Zoals in de vorige paragraaf is aangegeven, mogen apothekers in Nederland
dit al, maar de patiënt is afhankelijk van de welwillendheid van de apotheker.
Door patiënten het recht te verlenen, dat zij met een recept van hun arts zelf
geneesmiddelen in het buitenland, bijvoorbeeld via internet, mogen kopen en
in Nederland laten bezorgen, wordt dit probleem opgelost. Op basis van artikel
18 lid 4 van de Geneesmiddelenwet kan dit bij ministeriële regeling zijn beslag
vinden.
4 Aanpak van misbruik van machtspositie
Het misbruiken van economische machtspositie is verboden. Artikel 102 van
het Verdrag betreffende de werking van de Europese Unie van de Europese Unie
verbiedt het misbruik van een dominante positie. Op basis van de Nederlandse
Mededingingswet kan de Autoriteit Consument & Markt (ACM) optreden tegen
misbruik van economische machtspositie. Als een bedrijf zich hieraan schuldig
maakt, kan de ACM een boete opleggen die kan oplopen tot maximaal 10% van
de netto jaaromzet van de onderneming.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 49 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 50 ======================================================================

<pre>48                                        RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
De patiënt wordt zelf inkoper en/of bereider van geneesmiddelen
Een heel andere oplossingsrichting die volledig losstaat van de overheid is de
patiënt of een groep patiënten die zelf het heft in handen neemt. Sommige
nieuwe geneesmiddelen zijn elders in de wereld veel goedkoper beschikbaar.
Dit geldt bijvoorbeeld voor Truvada®. Dit middel verlaagt de kans op een
HIV-infectie. In het Verenigd Koninkrijk kost het middel 400 pond per maand,
in India kost een generieke versie 40 pond. Het middel wordt veel via internet in
India en Swaziland gekocht. In Londen nam het aantal nieuwe HIV-infecties in
2016 met 40% af vergeleken met het jaar daarvoor. Het vermoeden bestaat dat
dit komt door de massale aanschaf van het goedkope generieke middel via
internet (Wilson 2017).
Op basis van artikel 18 van de Geneesmiddelenwet is het momenteel verboden
om zonder vergunning geneesmiddelen te importeren, en op basis van artikel
67a is het verboden om geneesmiddelen op afstand aan te bieden, maar deze
verboden zijn moeilijk te handhaven. Voor een aantal middelen zou ook illegale
productie in Nederland kunnen ontstaan naar het voorbeeld van partydrugs. In
sommige situaties zou de patiënt zelfs zelf zijn medicijnen kunnen gaan
bereiden. De kwaliteit van dergelijke illegale middelen is onbekend en kan de
gezondheid van patiënten in gevaar brengen.
Toestaan dat patiënten zelf geneesmiddelen mogen kopen via internet op basis
van een recept van een arts, zoals hiervoor voorgesteld, zal de kans dat patiënten
hun toevlucht nemen tot het illegale circuit drastisch verkleinen. In situaties
waarin patiënten dit toch doen, zouden er faciliteiten beschikbaar moeten
komen waar patiënten anoniem de kwaliteit van hun geneesmiddel kunnen
laten testen, net zoals nu gebeurt met drugs in bijvoorbeeld de Jellinek kliniek.¹9
Onderhandel bij geneesmiddelen met een grote budgetimpact
Het voorgaande laat onverlet dat de overheid altijd moet onderhandelen met
bedrijven om te komen tot lagere prijzen als het middelen met een grote
budgetimpact betreft. In veel gevallen zijn of komen er meerdere soortgelijke
middelen beschikbaar. Zoals eerder aangegeven is marketing het daarbij door
bedrijven gehanteerde concurrentie-instrument. Farmaceutische bedrijven
geven ruim 22% van hun omzet uit aan marketing. Dit wordt uiteraard in de
prijs verdisconteerd. Bij middelen met een grote budgetimpact kan de overheid
op basis van een aanbesteding één middel uit de verschillende alternatieven
selecteren. Bedrijven kunnen voor een lagere prijs inschrijven, omdat de
marketingkosten wegvallen. Voorschrijvers hoeven immers niet meer overtuigd
te worden. Voor de samenleving betekent dit dat het middel substantieel
</pre>

====================================================================== Einde pagina 50 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 51 ======================================================================

<pre>4 – Oplossingsrichtingen                                                        49
goedkoper wordt. Een consequentie is wel dat de keuzevrijheid van de voor-
schrijver wordt beperkt. Bij therapeutisch equivalente middelen is dit acceptabel.
Een andere mogelijkheid is dat de overheid de ontwikkelkosten van een nieuw
geneesmiddel voor Nederland, op basis van de grootte van de Nederlandse
markt ( 1% tot 2% van de wereldmarkt), in onderhandeling met een fabrikant
afkoopt. De fabrikant levert het middel dan tegen productie- en transportkosten.
Als er meerdere soortgelijke middelen op de markt zijn, kan dit aantrekkelijk zijn
voor zowel een fabrikant als de Nederlandse samenleving. De fabrikant heeft
immers (een deel van) zijn ontwikkelkosten direct terug en hoeft in Nederland
geen marktaandeel meer te veroveren, hetgeen marketingkosten scheelt. Voor
de samenleving is het voordeel dat het middel, omdat het per dosis goedkoop is,
breed toegepast kan worden, bijvoorbeeld in combinatiebehandelingen of voor
nieuwe indicaties. Voor de fabrikant levert dat weer waardevolle informatie op
en die zal hiervoor financiële concessies willen doen. Het kan een aantrekkelijk
alternatief zijn voor prijs-volumeafspraken.
Zaken als gepast gebruik en het voorkomen van verspilling kunnen ook een
belangrijke bijdrage leveren aan het beperken van de kosten. Een goed formula-
rium²0 biedt de voorschrijver een handvat bij het kosteneffectief voorschrijven
van geneesmiddelen voor een bepaalde indicatie. Ook andere aspecten van een
geneesmiddel, zoals de verpakkingsgrootte en de verpakkingswijze, hebben
invloed op de totale kosten van het gebruik van een nieuw geneesmiddel. Het is
dan ook belangrijk dat alle aspecten die van belang zijn bij voor het kosteneffectief
voorschrijven en toedienen van geneesmiddelen worden meegenomen bij de
onderhandelingen met fabrikanten.
4.3 Faalkans tijden het ontwikkeltraject verkleinen
Grenzen stellen aan prijzen voor nieuwe geneesmiddelen is al sterke prikkel
voor efficiënter ontwikkeltraject
Naarmate meer landen grenzen gaan stellen aan de prijzen die ze bereid zijn te
betalen voor nieuwe geneesmiddelen, zullen bedrijven als ze hun winstmarge
op peil willen houden, kritischer moeten kijken naar het ontwikkeltraject en
naar de bedragen die ze willen betalen aan start-ups voor een bepaald middel.
Start-ups op hun beurt zullen (nog) kritischer gaan kijken naar welk middel ze
gaan ontwikkelen. Er zal bijvoorbeeld beter bekeken worden of de gebruikte
(dier)modellen wel valide zijn en of er goede biomarkers zijn. Het is een sterke
prikkel om de faalkans te verkleinen. Het zal ook zijn weerslag hebben op
onderzoeksinstellingen, die beter zullen moeten aantonen dat hun vinding ook
echt werkt.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 51 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 52 ======================================================================

<pre>50                                        RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
Geef universiteit als uitvinder meer onderhandelingsmacht
Eerder is opgemerkt dat veel nieuwe geneesmiddelen hun oorsprong vinden in
met publiek geld gefinancierd onderzoek aan universiteiten. Deze zijn dan ook
vaak octooihouder en hebben daardoor in beginsel de macht om te bepalen wat
er met hun uitvinding gebeurt. Echter, deze macht is in eerste instantie zeer
beperkt, omdat het ongewis is of de uitvinding daadwerkelijk potentie heeft.
Dit kan men pas inschatten als de proof of concept is geleverd, als aangetoond is
dat het middel bij een kleine groep patiënten werkzaam is (fase IIa). Universiteiten
hebben geen financiële middelen om dit onderzoek te verrichten en zijn dan ook
gedwongen om hun uitvinding in een stadium te verkopen waarin ze weinig
onderhandelingsmacht hebben. Met een proof of concept staan universiteiten
veel sterker in hun onderhandelingen.
De RVS acht het dan ook wenselijk dat de overheid de ontwikkeling van veelbelo-
vende, potentieel nieuwe geneesmiddelen langer financiert, tot en met de proof
of concept. Dit kan zij samen doen met andere financiers, bijvoorbeeld collecte-
busfondsen. Ook start-ups kunnen erbij betrokken worden. Aan deze financie-
ring moeten wel stringente voorwaarden gesteld worden. Te denken valt aan
maatschappelijk verantwoorde licentievoorwaarden, zoals acht samenwerkende
Politieke Jongeren Organisaties bepleiten in hun manifest License to Heal,
Toegankelijke Medicijnen (2016). Als voorbeeld kan genoemd worden de Maastricht
University Socially Responsible Research and Licensing Policy in the field of Health,
Medicine and Life Sciences (Universiteit van Maastrict/UAEM 2015) die gebaseerd
is op het Global Acces Licencing Framework van Universities Allied for Essential
Medicines (UAEM 2013).
Het is niet de bedoeling dat de overheid verschaffer van risicokapitaal wordt,
maar bewerkstelligt dat een geneesmiddel op een effectieve en efficiënte wijze
wordt ontwikkeld tegen een aanvaardbare prijs. De overheid moet dan ook zeer
selectief zijn bij te ondersteunen ontwikkelingen.
Betrek patiënten erbij
Een belangrijke te stellen voorwaarde is dat alle benodigde disciplines intensief
samenwerken. De inbreng van patiënten is ook uitermate belangrijk. De succes-
volle ontwikkeling van geneesmiddelen tegen HIV eind jaren tachtig van de
vorige eeuw was te danken aan een nauwe samenwerking tussen een actieve
patiëntenbeweging, onderzoekers en bedrijven. Ook de War on Cancer begin
jaren negentig in de VS was initieel een succes. Deze werd doelgericht geleid
vanuit het Amerikaanse ministerie van Defensie, waarbij niet de wetenschappelijke
interesses en machtsverhoudingen, maar de noden van de patiënt centraal
</pre>

====================================================================== Einde pagina 52 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 53 ======================================================================

<pre>4 – Oplossingsrichtingen                                                         51
stonden: patiënten aan het stuur. Het latere falen van het project geeft aan dat
het heel moeilijk is om deze doelgerichtheid vol te houden en weerstand te (blijven)
bieden aan bijvoorbeeld de belangen van onderzoekers. Het is dan ook belangrijk
dat de overheid bij het financieren van onderzoek stringente voorwaarden stelt
voor de te bereiken doelen en ook tijdig stopt als het de verkeerde kant uitgaat.
Een voorbeeld hoe het juist niet moet, is het Innovative Medicines Initiative
(IMI), het grootste Europese publiek-private initiatief gericht op de ontwikkeling
van nieuwe geneesmiddelen.²¹ Het is een samenwerking tussen de EU en de
European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA).
Alhoewel hier € 1,6 miljard publiek geld mee gemoeid is, bepaalt de industrie
volledig de agenda en hebben burgers/patiënten vrijwel geen enkele inbreng.
Durf de stekker eruit te trekken
Tijdig stoppen is eigenlijk het allerbelangrijkste: de overheid moet de moed
hebben om doelloos geraakte initiatieven of onderzoek te stoppen. Als voor-
beeld kan het onderzoek naar de ziekten van Alzheimer en Parkinson op basis
van muismodellen genoemd worden. Het is inmiddels duidelijk dat deze
proefdieren geen goed model zijn voor het ziekteproces. Daarnaast lijden de
proefdieren nodeloos. Toch wordt er, ook in Nederland, nog dergelijk onderzoek
verricht omdat een wetenschapper de resultaten van zijn onderzoek kan
publiceren en hij of zij op basis van het aantal publicaties wordt beloond.
In paragraaf 3.4 is het onderzoek van Maclead et al. genoemd. Zij stellen dat
85% van het geld besteed aan biomedisch onderzoek verspild is. Financiering
van ‘nutteloos’ biomedisch onderzoek, in termen van nutteloos voor de patiënt,
moet stopgezet worden.
4.4 Expertise bundelen
Om het voorgaande mogelijk te maken, is het cruciaal dat uitvindingen die
publieke onderzoeksinstellingen doen deugdelijk worden geoctrooieerd. Op dit
moment is de benodigde kennis versnipperd over een aantal Technology Transfer
Offices (TTO’s). De Raad adviseert dan ook om de expertise te bundelen in een
landelijk TTO voor nieuwe geneesmiddelen, zoals de Koninklijke Nederlandse
Akademie van Wetenschappen al eerder bepleitte (KNAW 2014). Dit instituut
beoordeelt de potenties van vindingen en draagt zorg voor het veiligstellen van
het intellectueel eigendom van (geheel of gedeeltelijk) met publiek geld
ontwikkelde vindingen. Het draagt ook zorg voor maatschappelijk verantwoorde
licentievoorwaarden. Een gevaar van centralisatie van expertise is dat die te ver
van de werkvloer komt te staan. Korte lijnen naar de onderzoekers in de verschil-
lende onderzoeksinstellingen zijn cruciaal. Dit moet bewaakt worden.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 53 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 54 ======================================================================

<pre>52                                        RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
4.5 Ontwikkeltraject verkorten
Het probleem van het langdurige ontwikkeltraject wordt deels ondervangen
door de voorgaande aanbevelingen. Als uitvindingen snel en deugdelijk
geoctrooieerd worden en veelbelovende potentiële middelen onder stikte
doelgerichte voorwaarden en termijnen met (deels) publieke middelen verder
ontwikkeld worden, kan het ontwikkeltraject sterk verkort worden. Zoals in
paragraaf 3.3 is aangegeven is, het veelgehoorde argument dat de registratie-
autoriteiten een belangrijke oorzaak zijn van het langdurige ontwikkeltraject,
ongegrond.
Voor het snel, grondig en efficiënt verrichten van klinisch onderzoek is een
goede informatie-infrastructuur noodzakelijk. De Raad pleit er in zijn briefad-
vies Implementatie van e-health vraagt om durf en ruimte (RVS 2017b) voor dat
de overheid een e-health-snelweg realiseert door zorgaanbieders en leveran-
ciers van informatiesystemen te verplichten om voor open koppelvlakken te
zorgen, hun data kosteloos aan de patiënt beschikbaar te stellen en aan te
sluiten bij vastgestelde standaarden en identificatie-eisen. Dit sluit aan bij het
eerdere advies Patiënteninformatie van de Raad voor de Volksgezondheid en
Zorg (RVZ 2014) waarin werd gepleit voor een persoonlijk gezondheidsdossier
(PGD). Door de e-health-snelweg en het PGD kan de patiënt een belangrijke,
grotere rol krijgen in de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Inmiddels
wordt aan het PGD gewerkt in de vorm van het initiatief MedMij.²² Het is
belangrijk dat het PGD patiënten de mogelijkheid biedt om gegevens voor
klinisch onderzoek ter beschikking te stellen.
In paragraaf 3.4 is een aantal ethische problemen rond huidige klinische
onderzoeken beschreven, zoals financiële banden tussen onderzoekers en
industrie, of patiënten die aan een trial meedoen en baat hebben bij een nieuw
middel en hier vervolgens van verstoken blijven als de trial is geëindigd. Als
patiënten de beschikkingsmacht hebben over hun gegevens, kunnen ze vooraf
eisen stellen aan de opzet van klinische trials en het gebruik van de gegevens.
4.6 Ruimte maken voor kleinere (Nederlandse) bedrijven om
      zelfstandig de markt te bereiken
Als de vorige aanbevelingen zijn doorgevoerd zodat (Nederlandse) universiteiten
octrooien hebben op nieuwe waardevolle geneesmiddelen waarvan de werkzaam-
heid is aangetoond en er betrouwbaar en efficiënt klinisch onderzoek in Nederland
verricht kan worden, dan zijn randvoorwaarden aanwezig zodat ook kleinere
bedrijven een nieuw geneesmiddel naar de markt kunnen brengen. Zoals eerder
</pre>

====================================================================== Einde pagina 54 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 55 ======================================================================

<pre>4 – Oplossingsrichtingen                                                        53
is aangegeven, hebben toezichthoudende instanties al een aantal nieuwe
middelen zonder grote fase III-studies op basis van relatief kleine onderzoeken
tot de markt toegelaten. Dergelijke onderzoeken liggen binnen het bereik van
kleinere bedrijven. Een probleem is nog wel de benodigde expertise voor de
registratieprocedure. Er ligt naar de mening van de Raad een taak voor de
overheid, vooral voor het ministerie van Economische Zaken, om Nederlandse
bedrijven hierbij te helpen.
Nederland beschikt over alle ingrediënten om een vooraanstaande positie in
de wereld te verwerven, met name op het terrein van de biofarmaceutica. Het
biomedisch wetenschappelijk onderzoek en de kwaliteit van de gezondheidszorg
zijn van hoog niveau. Er zijn actieve patiëntengroepen, collectebusfondsen
enzovoort. Door samenwerking van vele verschillende disciplines over de grenzen
van organisaties heen kunnen doorbraken in het geneesmiddelenonderzoek
worden bereikt.
De farmaceutische industrie besteedde in 2011 € 642 miljoen in Nederland aan
onderzoek en ontwikkeling (EFPIA 2017). Zij financiert veel klinische studies, die
een bron van inkomsten vormen voor met name UMC’s. Van het aantal ingediende
beoordelingsdossiers voor klinisch onderzoek bij de Centrale Commissie
Mensgebonden Onderzoek (CCMO) is 65% afkomstig van de industrie (CCMO 2017).
De biofarmaceutische industrie in Nederland heeft potentie, en er ligt dan ook
een taak voor het ministerie van Economische Zaken om deze bedrijfstak te
stimuleren.
4.7 Nagaan waar niet-commerciële geneesmiddelenontwikkeling
       wenselijk is
De minister van VWS heeft de RVS ook gevraagd of gepersonaliseerde
geneesmiddelen (zoals gentherapeutica) altijd via marktregistratie door een
commerciële partij op de markt gebracht moeten worden en om te verkennen
waar meer maatschappelijk rendement te verwachten is van niet-commerciële
geneesmiddelenontwikkeling.
Naar de mening van de Raad moeten experimenten om op andere, niet-commer-
ciële, maatschappelijk verantwoorde manieren geneesmiddelen te ontwikkelen
zich, zeker initieel, richten op nichemarkten. Hierbij kan met name gedacht
worden aan drug rediscovery, ontwikkeling van nieuwe antibiotica en zeker ook
aan gepersonaliseerde behandelingen met bijvoorbeeld ATMPs, zoals somatische
celtherapie, weefseltherapie en gentherapie.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 55 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 56 ======================================================================

<pre>54                                                         RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
Er zijn verschillende veelbelovende initiatieven in Nederland, zoals Stichting
Oncode Institute die zich onder andere richt op drug rediscovery binnen de
oncologie, het Netherlands Antiobiotic Development Platform (NADP) voor de
ontwikkeling van nieuwe antimicrobiële middelen, het Fair Medicine Initiative
en Cinderella Therapeutics. Daarnaast zijn er initiatieven zoals myTomorrows
die veranderingen binnen het ‘klassieke’ systeem teweeg trachten te brengen
en is er een initiatief om apotheekbereidingen van biofarmaceutica mogelijk te
maken (Schellekens et al. 2017).
4.8 Samenvattende conclusie
In dit hoofdstuk is aangegeven dat het belangrijk is om te hoge prijzen te
beteugelen. Verschillende instrumenten die de overheid kan inzetten zijn
genoemd. Druk op de prijzen prikkelt fabrikanten om scherper naar het ontwik-
kelproces te kijken. Daarnaast is het belangrijk dat de overheid betrouwbaar en
efficiënt klinisch onderzoek stimuleert. Dit schept mogelijkheden voor kleinere
bedrijven om zelfstandig geneesmiddelen op de markt te brengen. Daarnaast is
er ruimte voor niet-commerciële geneesmiddelenontwikkeling, waarbij gedacht
kan worden aan drug rediscovery, ontwikkeling van nieuwe antibiotica en
gepersonaliseerde behandelingen.
        Noten
  9     Dit document geeft een voorlopig overzicht. Het geeft niet de officiële standpunten van de OECD of
        haar lidstaten weer. Het uiteindelijke analytical report van het project zal eind 2017 gepubliceerd
        worden.
10 Irish Medical Association (2017) www.imo.ie/news-media/agm/agm-2017/motions/general-
 motions-2017/ onder GENERAL MOTIONS SESSION 2 FRIDAY 21st APRIL 2.30pm – 3.45pm, motie 33:
        “The IMO calls upon the Government to issue a compulsory licence for Sofosbuvir for public
        non-commercial use consistent with article 70 of the Patents Act to facilitate the importation,
        distribution and use of lower priced generic Sofusbovir of assured quality”.
11 https://www.zorginstituutnederland.nl/over-ons/werkwijzen-en-procedures/adviseren-over-en-
        verduidelijken-van-het-basispakket-aan-zorg/beoordeling-van-geneesmiddelen.
12 Executive Summary of the Pharmaceutical Sector Inquiry Report. http://ec.europa.eu/competition/
        sectors/pharmaceuticals/inquiry/communication_en.pdf.
13 Geneesmiddelenwet, artikel 40 : “1 Het is verboden een geneesmiddel in het handelsverkeer te
        brengen zonder handelsvergunning van de Europese Gemeenschap, verleend krachtens verordening
        726/2004 dan wel krachtens die verordening juncto verordening 1394/2007, of van het College,
        verleend krachtens dit hoofdstuk. 2 Het is verboden een geneesmiddel waarvoor geen handelsver-
        gunning geldt, in voorraad te hebben, te verkopen, af te leveren, ter hand te stellen, in te voeren of
        anderszins binnen of buiten het Nederlands grondgebied te brengen. 3 Een verbod als bedoeld in het
        eerste of tweede lid is niet van toepassing: a op geneesmiddelen die door of in opdracht van een
        apotheker of een huisarts als bedoeld in artikel 61, eerste lid, onder b, in diens apotheek op kleine
        schaal zijn bereid en ter hand worden gesteld;”.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 56 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 57 ======================================================================

<pre>4 – Oplossingsrichtingen                                                                            55
 14 http://www.alibaba.com/trade/search?fsb=y&IndexArea=product_en&CatId=&SearchText=
    ivacaftor.
15 http://www.alibaba.com/trade/search?IndexArea=product_en&CatId=&fsb=y&SearchText=
    lumacaftor.
16 Zie ook uitspraak rechtbank ’s-Gravenhage 20-09-2007 ECLI:NL:RBSGR:2007:BB3975.
    https://uitspraken.rechtspraak.nl/inziendocument?id=ECLI:NL:RBSGR:2007:BB3975&
    showbutton=true&keyword=ECLI%3aNL%3aRBSGR%3a2007%3aBB3975.
17 Wetsvoorstel tot Wijziging van de Rijksoctrooiwet 1995 in verband met de Overeenkomst
    betreffende een eengemaakt octrooigerecht en Verordening (EU) 1257/2012. https://www.
    internetconsultatie.nl/europeesoctrooipakket/details.
18 Artikel 18 lid 6 sub a: “het invoeren, uitvoeren of anderszins binnen of buiten het grondgebied van
    Nederland brengen van geneesmiddelen die kennelijk zijn bestemd voor eigen gebruik door de
    persoon die de desbetreffende geneesmiddelen vervoert;”.
19 http://www.jellinek.nl/informatie-over-alcohol-drugs/drugs-test-service/.
20 Een formularium is een bondige samenvatting van medicamenteuze adviezen bij een aandoening
    of indicatie, waarover tussen zorgverleners overeenstemming bestaat. http://www.formularium.nl.
21 http://www.imi.europa.eu/.
22 http://www.medmij.nl/.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 57 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 58 ======================================================================

<pre>56 RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen</pre>

====================================================================== Einde pagina 58 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 59 ======================================================================

<pre>                                                                                57
5 Aanbevelingen
In dit hoofdstuk wordt de visie van de RVS op de positie van Nederland in
de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen kort geschetst. Ook worden de
oplossingen die in het vorige hoofdstuk zijn besproken, in de vorm van zes
aanbevelingen kort en bondig samengevat.
Nederland als gidsland
De titel van dit advies luidt: Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen. Beter, sneller,
goedkoper. Zoals in de vorige hoofdstukken is aangegeven, worden nieuwe
geneesmiddelen op mondiale schaal ontwikkeld. De huidige manier van
ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen dreigt vast te lopen: die is zeer
inefficiënt en de middelen dreigen onbetaalbaar te worden. Nederland heeft
geen grote farmaceutische industrie, maar wel een hoogstaande, innovatieve
biotechnologiesector. Dit biedt kansen. Met de hierna volgende aanbevelingen
kan de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen in Nederland gestimuleerd
worden en kan de sector laten zien dat het wel degelijk beter, sneller en goedkoper
kan, ook binnen de huidige internationale kaders.
Dit laat onverlet dat de inspanningen die de Nederlandse overheid al heeft
gedaan om wenselijke aanpassingen in regelgeving op Europees niveau te
bewerkstelligen, gecontinueerd moeten worden. Dit is een zaak van lange adem.
Hierbij moet met name gedacht worden aan de Europese octrooiregelgeving,
de regelgeving voor data-exclusiviteit, de weesgeneesmiddelenverordering en
de inzet van Europese onderzoeksgelden.
Aanbevelingen
1   Maak gebruik van wettelijke instrumenten om onderhandelmacht te vergroten.
De Raad adviseert de minister om, als een bedrijf na onderhandeling niet bereid
is een maatschappelijk aanvaardbare prijs te rekenen voor een geneesmiddel,
instrumenten in te zetten zoals dwanglicentie(s), importvergunning, stimulering
van apotheekbereiding, toestaan dat patiënten geneesmiddelen onder voor-
waarden in het buitenland bestellen en aanpak van misbruik van machtspositie,
zodat het geneesmiddel tegen een aanvaardbare prijs voor de patiënt beschikbaar
komt.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 59 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 60 ======================================================================

<pre>58                                         RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
2   Zet innovatieve onderhandelingsstrategieën in.
De Raad adviseert bij alle nieuwe geneesmiddelen met een fors budgetimpact
innovatieve onderhandelingsstrategieën in te zetten, zoals aanbesteding en
afkoop van ontwikkelkosten, en alle relevante aspecten bij de onderhandelingen
mee te nemen, zoals het voorschrijven door artsen in termen van gepast
gebruik, vermindering van verspilling en een te hanteren formularium.
3   Geef onderzoeksinstellingen meer onderhandelingsmacht voor hun octrooien.
De Raad adviseert om de eerste fasen van klinisch onderzoek naar veelbeloven-
de, potentieel nieuwe geneesmiddelen die door universiteiten en andere met
publieke middelen gefinancierde onderzoeksinstellingen zijn ontwikkeld en
geoctrooieerd, te financieren. Zo kunnen deze instellingen een grotere onder-
handelingsmacht krijgen ten opzichte van private investeerders. Stel stringente
voorwaarden aan deze financiering, vooral voor samenwerking, te stellen doelen,
tijdspad, te hanteren licentievoorwaarden en, last but not least, de inbreng van
patiënten. Stop rigoureus financiering van initiatieven en biomedisch onderzoek
dat ‘doelloos’ is geraakt, dus niet bijdraagt aan het vinden van effectieve
behandelingen, en stel hoge(re) eisen aan het gebruik van proefdiermodellen.
4 Bundel expertise in een landelijk TTO voor nieuwe geneesmiddelen.
Het veiligstellen van intellectueel eigendom vereist gedegen expertise. Door
bundeling van de expertise in een landelijk TTO kan bereikt worden dat (geheel
of gedeeltelijk) met publiek geld ontwikkelde vindingen deugdelijk worden
geoctrooieerd en maatschappelijk verantwoord gelicenceerd. Bewaak dat deze
landelijke TTO dicht bij de werkvloer blijft.
5 Gebruik de e-health-snelweg en het PGD ook voor efficiënte
geneesmiddelenontwikkeling.
Zorg dat de e-health-snelweg en het PGD ook ingezet kunnen worden voor
de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen en klinische studies.
6 Stimuleer alternatieve ontwikkelmodellen voor geneesmiddelenontwikkeling.
Veelbelovende nieuwe initiatieven moeten onder soortgelijke stringente
voorwaarden gestimuleerd worden als genoemd bij de derde aanbeveling over
de universiteiten: eisen aan samenwerking, te stellen doelen, tijdspad en de
</pre>

====================================================================== Einde pagina 60 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 61 ======================================================================

<pre>5 – Aanbevelingen                                                            59
inbreng van patiënten. En bovenal: stop financiering van initiatieven die hun
vernieuwingskracht hebben verloren.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 61 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 62 ======================================================================

<pre>60 RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen</pre>

====================================================================== Einde pagina 62 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 63 ======================================================================

<pre>               61
Bijlage 1
Adviesaanvraag
</pre>

====================================================================== Einde pagina 63 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 64 ======================================================================

<pre>62 RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen</pre>

====================================================================== Einde pagina 64 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 65 ======================================================================

<pre>Bijlagen                                                                      63
Bijlage 2
Alternatieve ontwikkelmodellen
In het vorige hoofdstuk is beschreven dat het huidige systeem een aantal
problemen kent. Deze problemen worden in het veld onderkend en er zijn
verschillende initiatieven en ideeën voor alternatieve ontwikkelmodellen voor
nieuwe geneesmiddelen (gamechangers). In dit hoofdstuk beschrijven we deze
kort en schetsen we de voor- en nadelen van elk van de opties. Uitgangspunt
hierbij is de focus van dit advies: Wat kan de Nederlandse overheid doen om de
ontwikkeling van alternatieve ontwikkelroutes van nieuwe geneesmiddelen in
Nederland te stimuleren en te versnellen zodat middelen sneller en goedkoper
op de Nederlandse markt kunnen komen?
Toekomstscenario’s ZIN/KCE
In juni 2016 hebben het Belgisch Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg
(KCE) en het ZIN gezamenlijk het rapport Toekomstscenario’s voor de ontwikke-
ling en prijszetting van geneesmiddelen uitgebracht. In het rapport worden in de
vorm van scenario’s vier alternatieve ontwikkelmodellen voor nieuwe genees-
middelen geschetst. De scenario’s zijn opgesteld op basis van interviews en
bijeenkomsten met experts en stakeholders uit Europa en Noord-Amerika,
onder wie patiëntenvertegenwoordigers, sectorleiders, academici, toezichthou-
ders, zorgverzekeraars en overheid. Het doel van het overlegproces was om “op
zoek te gaan naar mogelijke oplossingen voor de hoge geneesmiddelprijzen”.
We bespreken kort de vier scenario’s, waarbij we na elk scenario een aantal
kanttekeningen plaatsen in het licht van de focus van het onderhavige advies.
Scenario 1: behoeftegerichte publiek-private samenwerkingen
Beschrijving
Dit scenario is geënt op bestaande praktijken voor overheidsopdrachten in
onderzoeksintensieve domeinen zoals het openbaar vervoer, defensie en de
ruimtevaart. Publieke actoren leggen daarvoor een aantal prestatiecriteria vast
en garanderen aankoop tegen een bepaalde prijs als een ontwikkelaar aan die
criteria voldoet. Op het terrein van de volksgezondheid zijn er al voorbeelden op
internationaal niveau, waarbij partnerschappen opgezet zijn om middelen voor
de derde wereld te ontwikkelen, zoals tegen malaria en rivierblindheid.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 65 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 66 ======================================================================

<pre>64                                       RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
In het geval van nieuwe geneesmiddelen stelt een publieke actor – dit kan
bijvoorbeeld de Europese Unie of de overheid van een (groot) land zijn – de
criteria op voor de prestatieniveaus van geneesmiddelen die moeten worden
ontwikkeld om aan die behoeften te voldoen en geeft aan wat hij daarvoor wil
betalen. Bij prestatiecriteria kan gedacht worden aan het profiel, de veiligheid,
de werkzaamheid en de klinische doeltreffendheid.
Via aanbestedingen met afdwingbare contractuele afspraken gaat de publieke
actor een partnerschap aan met geneesmiddelenontwikkelaars. Dit zullen in de
regel commerciële bedrijven zijn, maar onafhankelijke of publiek gefinancierde
onderzoeksinstellingen of een combinatie daarvan behoren ook tot de mogelijk-
heden. De geneesmiddelenontwikkelaar krijgt toegang tot de markt en een
vergoeding als hij erin slaagt een geneesmiddel te ontwikkelen dat aan de
criteria voldoet.
Vanaf het begin van de ontwikkeling wordt het ontwikkelproces nauwlettend
gevolgd door een platform waarin experts en vertegenwoordigers van zowel
ontwikkelaar(s) als de publieke partner zitting hebben. Aan dit platform kunnen
ook patiëntenvertegenwoordigers, financiers (zorgverzekeraars) en onafhanke-
lijke deskundigen deelnemen. Alle gegevens zijn binnen het samenwerkingsver-
band beschikbaar. Het platform beslist over onder andere het ontwerp van
klinische studies en de gehanteerde uitkomsten. Na elke ontwikkelingsfase
worden de uitkomsten geëvalueerd en gecommuniceerd met de buitenwereld.
Een onafhankelijke beoordelingscommissie valideert de uitkomsten. In een
vroeg stadium worden toezichthouders zoals de EMA betrokken.
Al in het prille begin van het partnerschap wordt de rol van octrooien en de
exclusiviteit van gegevens besproken en wordt daarover onderhandeld. Er kan
overeengekomen worden om geen octrooien aan te vragen en gegevens volledig
openbaar te maken.
De eisen van de publieke actor voor de prestatieniveaus moeten afgestemd zijn
op de wetenschappelijke kennis bij aanvang van het partnerschap. Het ontwikkel-
proces moet evenwel flexibel zijn. Nieuwe wetenschappelijke inzichten moeten
meegenomen kunnen worden en tot bijstellingen kunnen leiden.
Volgens de opstellers van dit scenario is het model aantrekkelijk voor overheden,
omdat het betaalbare geneesmiddelen oplevert waaraan patiënten het meest
behoefte hebben en waarmee de volksgezondheid het meest is gediend. Voor
farmaceutische bedrijven is het aantrekkelijk omdat ze, in ruil voor vrije
</pre>

====================================================================== Einde pagina 66 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 67 ======================================================================

<pre>Bijlagen                                                                        65
prijszetting, niet zulke grote financiële risico’s hoeven te nemen. Immers,
toezichthouders en financiers zijn in een vroeg stadium bij de ontwikkeling
betrokken. Zij nemen onzekerheden weg rond marktgoedkeuring en vergoeding.
Opmerkingen
Alhoewel de titel van scenario 1 over ‘publiek-private samenwerking’ spreekt,
lijkt het feitelijk het meest op publiek aanbesteden. Zoals bij de beschrijving
wordt aangegeven, is deze aanpak weggelegd voor grote publieke actoren, zoals
de Europese Unie of een groot land. In de praktijk betekent het dat dit scenario
voor een klein land als Nederland alleen in Europees of WHO-verband haalbaar
is. Het vergt een grote mate van afstemming en integratie van partijen. De al op
dit scenario geënte internationale projecten voor de bestrijding van tropische
ziekten lijken succesvol. Dit scenario lijkt ook zeer geschikt voor de ontwikkeling
van nieuwe antibiotica, die hard nodig zijn, gelet op de toenemende resistentie
tegen bestaande middelen. Deze nieuwe middelen wil men echter zo weinig
mogelijk gebruiken (last resort). Dat maakt het voor bedrijven onaantrekkelijk
om deze middelen binnen het huidige systeem te ontwikkelen.
Scenario 2: parallel spoor voor geneesmiddelenontwikkeling
Beschrijving
Binnen dit scenario zetten overheden van EU-lidstaten naast – maar onafhanke-
lijk van – de farmaceutische en biotechnologische industrie een parallel spoor
op voor geneesmiddelenontwikkeling zonder winstoogmerk.
De overheden inventariseren eerst de hiaten en prioriteiten in de gezondheids-
zorg. Vervolgens vragen ze aan toonaangevende onderzoekscentra, zoals
academische medische centra en universiteiten, over welke ontdekkingen,
middelen, instrumenten en capaciteiten ze beschikken om oplossingen te
ontwikkelen die beantwoorden aan (een aantal van) de vastgestelde behoeften.
Als er mogelijke oplossingen blijken te zijn, dan worden er consortia gevormd
tussen de onderzoeksinstellingen (zonder winstoogmerk), betalers zoals
zorgverzekeraars, overheden en patiëntenorganisaties. Deze partners engage-
ren zich om op een open en transparante manier deel te nemen aan klinische
onderzoeksprojecten. Creatieve financieringsplannen vangen de kosten van de
R&D-inspanningen op. Het kan gaan om vooruitbetalingen of vergoeding in
schijven in plaats van betaling voor geneesmiddelengebruik. Ook bronnen als
crowdfunding en sociale obligaties kunnen worden benut.
Intellectuele eigendomsrechten kunnen vroeg in het ontwikkelproces worden
verkregen en gedeeld door de partners, maar er kan ook van worden afgezien.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 67 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 68 ======================================================================

<pre>66                                        RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
Dit laatste bevordert open wetenschap, samenwerking en innovatie, omdat ook
andere spelers de resultaten in elk stadium kunnen oppikken en ermee aan de
slag mogen gaan.
Als voorwaarde voor het welslagen van dit scenario noemen de opstellers dat
het systeem waarmee geschillen rond intellectueel eigendom en vergunningen
beslecht worden, anders georganiseerd moet worden.
Opmerkingen
Ook dit scenario gaat uit van (Europese) samenwerking van overheden. Daarnaast
vereist het, zoals de opstellers opmerken, een wijziging van de geschillen-
beslechting rond intellectueel eigendom en vergunningen. Het octrooirecht
biedt geen actieve bescherming. Inbreuken op een octrooi en het aanvechten
daarvan kan gemakkelijk strategisch worden ingezet met als doel de tegenstander
– in dit geval de overheid – financieel te treffen. Ook het niet-octrooieren is niet
zonder gevaar. Dit ondervonden de Engelsen met de ontdekking van penicilline.
Ze vroegen geen octrooi aan (ze hadden het natuurlijke molecuul dan wel iets
moeten modificeren). Engelse bedrijven waren vervolgens niet bereid het middel
te produceren. Amerikaanse bedrijven wel, maar ze octrooieerden het gehele
productieproces. Het resultaat was dat de Britten hoge prijzen moesten betalen
voor de penicilline. Farmaceutische bedrijven beschermen tegenwoordig niet
alleen het product zelf, maar ook het productieproces met vele tientallen
octrooien.
Scenario 3: betalen voor octrooien
Beschrijving
In dit scenario bundelen een aantal Europese landen hun krachten en richten
een ‘publiek fonds voor betaalbare geneesmiddelen’ op. Elk deelnemend land
stort een vastgesteld jaarlijks percentage van wat het momenteel aan genees-
middelen besteedt in het fonds. Het fonds scant voortdurend de onderzoeks-
markt op zoek naar interessante geneesmiddelen die zich in fase II of III van
ontwikkeling bevinden en die bestemd zijn voor indicaties met een duidelijke
prioriteit. Het fonds koopt octrooien van ontwikkelaars en voert de laatste
onderzoeksfasen zelf uit of geeft hiertoe opdracht aan publieke instellingen. Het
fonds begeleidt de aanvraagprocedure voor markttoelating. Vervolgens kunnen
fabrikanten en distributeurs, in onderlinge concurrentie, de rechten verkrijgen
om het middel te produceren, distribueren en verkopen op voorwaarde dat ze
de hoogste kwaliteit, veiligheid en toegankelijkheid tegen de laagste kostprijs
kunnen aanbieden.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 68 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 69 ======================================================================

<pre>Bijlagen                                                                       67
Opmerkingen
Ook dit scenario gaat uit van een krachtenbundeling van een aantal landen.
Een ander punt is dat partijen, zoals eerder beschreven bij de prijsstelling van
nieuwe geneesmiddelen, ‘achteruit’ redenen: wat is een mogelijke anchor price
voor dit middel? Zeker voor octrooien voor middelen in fase III, waarbij er meer
zekerheid is over de potentie van een middel, zal ‘de hoofdprijs’ gevraagd
worden. Het publieke fonds moet daarbij concurreren met Big Pharma.
Scenario 4: publiek goed van A tot Z
Beschrijving
In dit scenario bepalen patiënten en de maatschappij waar onderzoek naar
moet worden gedaan. Overheden publiceren regelmatig lijsten met onderzoeks-
prioriteiten die gebaseerd zijn op objectief, in samenspraak met patiënten
vastgestelde medische behoeften. Overheden financieren al het benodigde
onderzoek, en alle uitkomsten van dit onderzoek zijn openbaar, evenals de ruwe
(geanonimiseerde) patiëntgegevens. Geneesmiddelen zijn in dit scenario niet
meer octrooieerbaar en farmabedrijven produceren de geneesmiddelen als
generieke middelen.
Toezichthoudende instanties worden in dit scenario volledig gefinancierd uit
publieke middelen en geneesmiddelen worden goedgekeurd op basis van
kwaliteit, werkzaamheid, veiligheid en therapeutische meerwaarde. Studies
moeten op voldoende grote schaal georganiseerd worden en lang genoeg lopen
om klinische voordelen en risico’s op de lange termijn te kunnen vaststellen.
Geneesmiddelen worden niet langer goedgekeurd op basis van surrogaatuit-
komsten, maar worden alleen nog goedgekeurd en vergoed als de klinische
voordelen ervan aangetoond zijn in onafhankelijk uitgevoerde studies bij
relevante patiëntenpopulaties.
De opstellers stellen een overgangsperiode voor waarin internationale handel-
sakkoorden over beperkt eigendom, geheimhouding en commerciële vertrou-
welijkheid worden opengebroken en opnieuw worden uitonderhandeld. Ook
het octrooisysteem wordt stapsgewijs aangepast en uiteindelijk, voor genees-
middelen, afgeschaft.
Opmerkingen
Dit scenario vereist een rigoureuze aanpassing van met name Europese
regelgeving. Daarnaast vereist het een krachtig Europa dat handelsverdragen
kan en wil openbreken.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 69 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 70 ======================================================================

<pre>68                                       RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
Modellen voorgesteld door de Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen
De Nederlandse brancheorganisatie Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen heeft
drie modellen voorgesteld voor de ontdekking van nieuwe geneesmiddelen.²³
Model 1: het publieke model
Beschrijving
Dit model is nagenoeg gelijk aan scenario 4 van KCE/ZIN: de overheid betaalt en
doet al het onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen. Het model is verder niet
uitgewerkt.
Model 2: het patiëntmodel
Beschrijving
Dit model is bedoeld voor het sneller bij de patiënt brengen van nieuwe genees-
middelen. Geneesmiddelen worden in dit model nog voordat ze tot de markt zijn
toegelaten – dus (nog) niet geïndiceerd zijn voor een bepaalde aandoening,
bijvoorbeeld een bepaald type kanker – toch aan de patiënt verstrekt. Als blijkt dat
het middel ook bij deze aandoening effectief is, kan de indicatie verbreed worden.
Als het niet werkt, kan de indicatie weer worden beperkt.
Model 3: het paraplumodel
Beschrijving
In dit model worden alle patiënten die baat kunnen hebben bij een bepaald nieuw
geneesmiddel onder één financiële paraplu gezet. Dit kan bijvoorbeeld door aan
de fabrikant een vast bedrag per jaar te betalen of een vast bedrag per patiënt of
patiëntengroep. Dit model bouwt voort op de soms al in gebruik zijnde pay-for-
benefit-overeenkomsten of decentrale overeenkomsten op maat. Als een middel
niet werkt, hoeft de samenleving er niet voor te betalen.
Opmerkingen
Zoals eerder vermeld, vereist het publieke model internationale samenwerking
tussen overheden. Bij het tweede model, het patiëntmodel, gaat het feitelijk om
adaptive licencing. Het derde model is geen alternatief ontwikkelmodel, maar een
alternatief financieringsmodel.
Fair Medicine
Beschrijving
Fair Medicine is een stichting die betere geneesmiddelen sneller en goedkoper bij
de patiënt wil brengen op basis van een nieuw model. In het klassieke, lineaire model
vindt een uitvinder iets uit. Vervolgens ontwikkelt een fabrikant met geld van een
</pre>

====================================================================== Einde pagina 70 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 71 ======================================================================

<pre>Bijlagen                                                                        69
investeerder een geneesmiddel en brengt dit op de markt, waarna behandelaars
het aan patiënten kunnen voorschrijven. In het nieuwe model werken patiënt,
behandelaar, kliniek, uitvinder, producent en investeerder met elkaar samen
(zie figuur 2).
Figuur 2: Het klassieke versus het Fair Medicine-model
Bron: ZonMw 2016. Parelproject Fair Medicine, p.2
De verschillende partijen vormen een coalitie, waarbij ze zich contractueel
verbinden voor het hele traject, uiteindelijk in de vorm van een zelfstandig
bedrijf. Dit gebeurt op basis van vier kernprincipes:
1 Fair Medicine Keten: dit is de coalitie van alle betrokkenen, die gebaseerd is
     op onderling vertrouwen en op elkaar afgestemd belang.
2 Fair Medicine Verdeling: het eigenaarschap is gebaseerd op de werkelijk
     geleverde bijdragen en toegevoegde waarde, en op het delen van verant-
     woordelijkheden, risico's en opbrengsten.
3 Fair Medicine Waarde: de behandeling wordt continu verbeterd door
     registers die patiënten zelf invullen (in afstemming met hun behandelaar) .
4 Fair Medicine Price: dit zijn transparante ontwikkelkosten en duurzame
     marges. De deelnemers zijn open over de kosten die zij maken en over de
     bijdrage die zij daadwerkelijk leveren. Investeerders verdienen hun investe-
     ringen terug, aangevuld met een maartschappelijk aanvaardbare marge op
     basis van de verkoop van het middel, na registratie, op de vrije markt. De
     prijsstelling wordt bepaald door de reële ontwikkel- en productiekosten plus
     een duidelijk omschreven marge. Deze prijs zal daardoor (veel) lager liggen
     dan die van nieuwe middelen die binnen het klassieke model zijn ontwik-
     keld. Die is immers gebaseerd op (maximale) richtprijzen.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 71 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 72 ======================================================================

<pre>70                                           RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
Opmerkingen
Fair Medicine is een interessant initiatief. Het lijkt op het eerdere scenario van
een parallel spoor voor geneesmiddelenontwikkeling. Het behoeft geen aanpas-
sing van internationale regelgeving, en de ontwikkelkosten en de uiteindelijke
prijs van het middel kunnen een stuk lager liggen dan in het huidige model.
Echter, ook hier is er gevaar voor ‘failliet procederen’ op basis van het octrooirecht.
Met name het idee om patiënten zelf, in afstemming met hun behandelaar,
gegevens te laten aanleveren kan tot kostenbesparingen van klinische studies
leiden. Het is wel de vraag of aparte registraties hiervoor het geëigende middel
zijn. In het volgende hoofdstuk gaan we hier nader op in.
Het van het begin af aan betrekken van patiënten en behandelaars garandeert
dat er middelen ontwikkeld worden waaraan ook daadwerkelijk behoefte is.
De praktijk zal moeten uitwijzen of er voldoende investeerders zijn die bereid
zijn tegen bescheiden marges kapitaal ter beschikking te stellen en of de
verschillende partijen onderling voldoende vertrouwen opbouwen.
Cinderella Therapeutics
Beschrijving
Cinderella Therapeutics is een stichting en de enige aandeelhouder van
Cinderella Therapeutics BV. Dit bedrijf richt zich op geneesmiddelen die de
industrie niet verder wil ontwikkelen omdat de winstpotentie te gering is.
Het gaat dus om middelen die ‘op de plank blijven liggen’. Als een dergelijk
middel zich aandient en potentie heeft, wordt een werkgroep/consortium
opgericht waarin geïnteresseerde klinische onderzoekers belangeloos samen-
werken. Als een waardevolle werking is vastgesteld en er grotere aantallen
patiënten mee behandeld kunnen worden, wordt het middel tegen kostprijs
beschikbaar gesteld.
Opmerkingen
Cinderella Therapeutics richt zich op middelen waarin de industrie niet geïnte-
resseerd is. De organisatie vormt, zoals zij zelf aangeeft, geen concurrent voor de
farmaceutische industrie. Dit betekent evenwel dat ze geen oplossing biedt voor
het probleem van de dure nieuwe geneesmiddelen die wel door de industrie
worden ontwikkeld.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 72 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 73 ======================================================================

<pre>Bijlagen                                                                      71
MyTomorrows
Beschrijving
MyTomorrows is een bedrijf dat actief is in zeventien landen, waaronder
Nederland, België, Frankrijk, Turkije en Groot-Brittannië. Het faciliteert de
toegang tot nog niet geregistreerde geneesmiddelen voor artsen en hun
patiënten. De aangeboden geneesmiddelen hebben fase I succesvol doorlopen
en ook één of meerdere fase II-onderzoeken waarin eveneens veiligheid en
initiële werkzaamheid zijn aangetoond. Dit gebeurt op named-patient basis.
Dit is één van de twee mogelijkheden, naast het compassionate use-programma
dat de Europese regelgeving biedt om middelen die nog niet geregistreerd en
dus ook niet op de markt zijn, toch voor patiënten buiten de klinische studies
beschikbaar te stellen. In het geval van named-patient basis vraagt de behande-
laar bij de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) toestemming voor de
behandeling onder zijn of haar verantwoording van een met name genoemde
patiënt met een betreffend middel. Als de IGZ toestemming verleent en het
bedrijf bereid is het middel te leveren, kan de patiënt behandeld worden.
MyTomorrows biedt een (internet)platform waar deze geneesmiddelen worden
aangeboden en waar behandelaars met geneesmiddelfabrikanten bij elkaar
worden gebracht. Hiertoe heeft myTomorrows een aantal artsen en andere
specialisten in dienst die bepalen welke medicijnen en behandelmethodes het
platform aanbiedt. In Nederland, in tegenstelling tot bijvoorbeeld Frankrijk en
Turkije, vergoeden verzekeraars de middelen in beperkte mate. Inkomsten
genereert het bedrijf doordat het bij de fabrikant een percentage van de verkoop
van het product bedingt als het daadwerkelijk op de markt wordt gebracht.
Daarnaast ontvangt myTomorrows een transaction fee van de fabrikant per
uitreiking van het geneesmiddel aan een behandelaar.
MyTomorrows is in Nederland pilots aan het opstarten waarin patiënten
worden behandeld met niet-geregistreerde geneesmiddelen die toch vergoed
worden. Hierbij worden overeenkomsten gesloten met overheid, verzekeraars en
fabrikanten. Deze overeenkomsten betreffen onder andere het openbaar maken
van behandelingsresultaten en het bepalen van de prijsstelling voor en na
markttoelating.
Opmerkingen
De pilots die myTomorrows uitvoert, vormen een nieuw ontwikkelmodel parallel
aan het bestaande. Het model van open access van behandelingsresultaten en
afspraken over de prijsstelling voor en na toelating heeft de potentie om de
prijzen voor bepaalde geneesmiddelen op termijn te verlagen. Pilots in Nederland
</pre>

====================================================================== Einde pagina 73 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 74 ======================================================================

<pre>72                                        RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
zijn voor fabrikanten interessant, omdat het slechts 1% tot 2% van de globale
medicijnmarkt betreft.
Netherlands Antibiotic Development Platform (NADP)
Beschrijving
Het Netherlands Antibiotic Development Platform (NADP) faciliteert de samen-
werking tussen publieke en private organisaties om de ontwikkeling van
nieuwe antibiotica en alternatieve behandelingen voor infectieziekten in mens
en dier te bevorderen. In een later stadium wil het platform ook management-
ondersteuning voor de ontwikkeling van nieuwe middelen bieden en als TTO
fungeren. In het NADP participeren het Centre for Antimicrobial Research (CARES),
het Centre for Sustainable Antimicrobials (CeSAM), de netwerkorganisatie
Immuno Valley en het Netherlands Centre for One Health (NCOH).
Opmerkingen
Resistentie van bacteriën tegen veel bestaande antibiotica is een omvangrijk
probleem en er is grote behoefte aan nieuwe middelen. Om resistentie tegen
deze nieuwe middelen zo veel mogelijk tegen te gaan, wil men deze nieuwe
middelen zo weinig mogelijk gebruiken, alleen als last resort. Dit maakt een
puur commerciële ontwikkeling van nieuwe antimicrobiële middelen heel
lastig. Immers binnen het ‘gangbare’ systeem moet een bedrijf zijn ontwikkel-
kosten terugverdienen met de verkoop van het nieuwe antibioticum en wil daar
dan ook zo veel mogelijk van verkopen, terwijl het vanuit volksgezondheids-
oogpunt wel beschikbaar moet zijn, maar zo weinig mogelijk gebruikt moet
worden. Gangbare businessmodellen voldoen niet en alternatieven, bijvoorbeeld
in de vorm van het NADP, zijn dan ook noodzakelijk.
( )1//$)"
Het merendeel van de voorgestelde oplossingsrichtingen vereist in internationale
samenwerking en of aanpassing van internationale regelgeving. Deze oplossingen
passen minder in het kader van dit advies, waarbij de internationale regelgeving
als een gegeven wordt genomen. Een aantal oplossingsrichtingen biedt evenwel
perspectieven binnen dit kader, zoals Fair Medicine, Cinderella Therapeutics en
myTomorrows. Deze drie initiatieven bestrijken verschillende delen van het
ontwikkeltraject. In figuur 3 is dit nader aangegeven. Daarnaast is er het NADP
specifiek voor antimicrobiële middelen, dat zich op R&D richt.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 74 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 75 ======================================================================

<pre>Bijlagen                                                                                                                73
                                                                                   MyTomorrows
  Fair Medicine                             Cinderella Therapeutics
                                                                                   -toegang tot niet-geregistreerde
  - coalitie van patiënt, arts, ziekenhuis, - richt zich op ‘stiefkindtherapieën’:
                                                                                   geneesmiddelen op ‘named-patient’
  ontwikkelaar, producent en investeerder   bestaande middelen met geringe
                                                                                   basis; toestemming IGZ vereist
  - contractuele afspraken over             winstpotentie
                                                                                   -gegevens over behandeling worden
  samenwerking, gegevens, prijs             -consortium van onderzoekers bij nieuw
                                                                                   verzameld
  - patienten leveren gegevens aan          proof of concept, die ontwikkeling en
                                                                                   -internetplatform voor fabrikanten,
  - kosten en bijdragen openbaar binnen     registratie ter hand neemt
                                                                                   patienten en behandelaars
  coalitie                                  -prijs op basis van ontwikkel- en
                                                                                   -patient betaalt voor behandeling
  - prijs op basis van ontwikkel- en        productiekosten
                                                                                   -prijs bij registratie is marktprijs
  productiekosten plus marge.
Figuur 3: Plaats van Fair Medicine, Cinderella therapeutics en myTomorrows in het
ontwikkeltraject
      Noten
23 Gepresenteerd tijdens een symposium van KWF Kankerbestrijding op 23 juni. In: KWF Kanker-
      bestrijding (2016). Achttien innovatieve ideeën om dure geneesmiddelen toegankelijk te maken.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 75 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 76 ======================================================================

<pre>74 RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen</pre>

====================================================================== Einde pagina 76 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 77 ======================================================================

<pre>                                                                                      75
Literatuur
Abelson, J.F., K.Y. Kwan, B.J. O'Roak, D.Y. Baek, A.A. Stillman, T.M. Morgan, C.A.
Mathews, D.L. Pauls, M.R. Rasin, M. Gunel, N.R. Davis, A.G. Ercan-Sencicek, D.H.
Guez, J.A. Spertus, J.F. Leckman, L.S. Dure, R. Kurlan, H.S. Singer, D.L. Gilbert, A.
Farhi, A. Louvi, R.P. Lifton, N. Sestan en M.W. State (2005). Sequence variants in
SLITRK1 are associated with Tourette’s Syndroom. Science, 310, p. 317-320.
Agarwal, D. en R. Agarwal (2016). The Dismal History of Compulsory Licences in
India. Kluwer Patent Blog, 21 april 2016.
Beall, R. en R. Kuhn (2012). Trends in Compulsory Incencing of Pharmaceuticals
Since the Doha Declaration: A Database Analysis. PLOS Medicine, Vol. 9 issue 1,
e1001154.
Bocci, M. (2017). Epatite C, via libera all'acquisto dei generici all'estero. la
Repubblica.it. Geraadpleegd op 25 augustus 2017 via http://www.repubblica.it/
salute/2017/03/29/news/epatite_c_via_libera_all_acquisto_dei_generici_all_
estero-161724239/.
Boulet, P., C. Garrison en E.F.M. ’t Hoen (2003). Drug patents under the spotlight.
Sharing practical knowledge about pharmaceutical patents. Medicines Sans
Frontières.
Bowes, J.A., J. Brown, J. Hamon, W. Jarolimek, A. Sridhar, G. Waldron en S.
Whitebread (2012). Reducing safety-related drug attrition: the use of in vitro
pharmacological profiling. Nature Reviews Drug Discovery, 11, p. 109-922.
Brink, R. van den, en H. van der Parre (2012). Hoe een pil vijftig keer zo duur werd.
Geraadpleegd op 25 augustus 2017 via http://nos.nl/artikel/402435-hoe-een-pil-
vijftig-keer-zo-duur-werd.html.
Bunnage, M.E. (2007). Getting the pharmaceutical R&D back on target. Nature
Chemical Biology, 7, p. 335-339.
CCMO (2016). Jaarverslag 2015, p. 26. Den Haag: Centrale Commissie
Mensgebonden Onderzoek.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 77 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 78 ======================================================================

<pre>76                                            RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
CCMO (2017). Jaarverslag 2016. Den Haag: Centrale Commissie Mensgebonden
Onderzoek. Geraadpleegd op 25 augustus 2017 via http://2016.ccmo-jaarverslag.
nl/.
DiMasi, J.A., H.G. Grabowski en R.W. Hansen (2016). Innovation in the pharma-
ceutical industry: New estimates of R&D costs. Journal of Health Economics, 47,
p. 20-33.
Dyson , M.C., M. Alloosh, J.P. Vuchetich, E.A. Mokelke en M. Sturek (2006).
Components of metabolic syndrome and coronary disease in female Ossabaw
swine fed excess atherogenic diet. Comp. Med. 2006:56, p. 35-45.
EFPIA (2016). The Pharmaceutical Industry in Figures. Key Data 2016. Brussel:
European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations.
Food & Drug Letter (2007). Brazil, Thailand Lose Trading Privileges in Wake of IP
Disputes, 17 augustus 2007.
Forbes (2015) The Most Profitable Industries In 2015. Geraadpleegd op 25 augustus
2017 via https://www.forbes.com/sites/liyanchen/2015/09/23/
the-most-profitable-industries-in-2015/#3e8158cf6b73.
Gregori-Puijané, E. V. Setola, J. Hert, B.A. Crews, J.J. Irwin, E. Lounkine, L. Marnett,
B.L. Roth en B.K. Shoichet (2012). Identifying mechanism-of-action targets for
drugs and probes. Proceedings of the National Academy of Sciences, 109, p.
11178-11183.
Hart, B.A. ’t (2015). Reverse translation of failed treatments can help improving
the validity of preclinical animal models. European Journal of Pharmacology, 759,
p. 14-18.
Hatswell A.J., G. Baio, J.A. Berlin, A. Irs en N. Freemantle (2016). Regulatory
approval of pharmaceuticals without a randomized controlled study: analysis of
EMA and FDA approvals 1999-2014. BMJ Open, 6, e011666. doi:10.1136/
bmjopen-2016-011666.
Hoen, E. F.M. ’t, B. Toebes en H. Hogerzeil (2016). Overheid, doorbreek het mono-
polie van de farmaceut. NRC, 8 november 2016. Geraadpleegd op 25 augustus
2017 via https://www.nrc.nl/nieuws/2016/11/08/
overheid-doorbreek-het-monopolie-van-de-farmaceut-5197432-a1530784.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 78 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 79 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                       77
Ioannidis, J.P. (2005). Why most published research findings are false.
PLOS Medicine, 2(8), e124.
KNAW (2014). Advies benutting van octrooien op resultaten van wetenschappelijk
onderzoek. Amsterdam: Koninklijke Nederlandse Academie van Wetenschappen.
Kola, I. en J. Landis (2004). Can the pharmaceutical industry reduce attrition
rates? Nature Reviews Drug Discovery, 3, p. 711-715.
Lexchin, J. (2012). Sponsorship bias in clinical research. International Journal
of Risk and Safety in Medicine, 24 (4), p. 233-42. doi: 10.3233/JRS-2012-0574.
Love, J.P. (2007). Recent examples of the use of compulsory licences on patents.
KEI Research Note 2, Knowledge Ecology International.
Macleod, M.R., S. Michie, I. Roberts, U. Dirnagl, I. Chalmers, J.P.A. Ioannidis,
R. Al-Shahi Salman, A-W. Chan en P. Glasziou (2014). Biomedical Research:
increasing value, reducing waste. The Lancet, vol. 383, nr. 9912, p. 101-104.
McGuire, R. (2011). Patient Recruitment and Clinical Vendor Fees Top Clinical
Trial Cost Drivers. Cutting Edge Information. Geraadpleegd op 25 augustus 2017
via https://www.cuttingedgeinfo.com/2011/clinical-trial-cost-drivers/.
Mearian, L. (2016). This is the first 3D-printed drug to win FDA approval.
3D printing makes an easier-to-swallow drug. Computerworld, 28 maart 2016.
Geraadpleegd op 25 augustus 2017 via http://www.computerworld.com/
article/3048823/3d-printing/this-is-the-first-3d-printed-drug-to-win-fda-
approval.html.
OECD (2017). Key Findings of the Analytical Report on Sustainable Access to
Innovative Therapies, OECD Health Working Paper No. 93. DELSA/HEA (2017) 3
PMLive (2016). India denies Vertex patent on cystic fibrosis drug Orkambi.
Geraadpleegd op 25 augustus 2017 via http://www.pmlive.com/pharma_news/
india_denies_vertex_patent_on_cystic_fibrosis_drug_ orkambi_967064.
Ramsey, L. (2017). Trump just met with the heads of drug companies - here's
how it went. Businessinsider, 31 januari 2017. Geraadpleegd op 25 augustus 2017
via www.businessinsider.nl/trump-meeting-with-pharma-executives-2017-1/.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 79 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 80 ======================================================================

<pre>78                                           RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
Reichman, J.H. (2009). Compulsory licensing of patented pharmaceutical
inventions. Evaluating the options. J Law Med Ethics, 37(2), p. 247-263.
RVS (2017a). Zonder context geen bewijs. Over de illusie van evidence-based
practice in de zorg. Den Haag: Raad voor Volksgezondheid en Samenleving.
RVS (2017b). Implementatie van e-health vraagt om durf en ruimte. Briefadvies,
26 januari 2017. Den Haag: Raad voor Volksgezondheid en Samenleving.
RVZ (2014). Patiënteninformatie Den Haag: Raad voor de Volksgezondheid en
Zorg.
Samenwerkende Politieke Jongeren Organisaties & partners (2016). License to
Heal. Manifest Toegankelijke Medicijnen. Geraadpleegd op 25 augustus 2017 via
www.licensetoheal.nl/files/manifest_v1.pdf.
Schellekens, H. (2016). Berekening van de kosten voor het ontwikkelen van
pertuzumab. Geraadpleegd op 25 augustus 2017 via https://zembla.vara.nl/
data/files/2410005955.pdf. https://zembla.vara.nl/dossier/uitzending/
het-farma-fortuin.
Schellekens, H., M. Aldosari, H. Talsma en E. Mastrobattista (2017). Making
individualized drugs a reality. Nature Biotechnology, 5 juni 2017, doi:10.1038/
nbt.3888.
Schmelkov, S.V., A. Hormigo, D. Jing,4,9 C. Proenca, K.G. Bath, T. Milde, E. Shmelkov,
J.S. Kushner, M. Baljevic, I. Dincheva, A.J. Murphy, D.M. Valenzuela, N.W. Gale, G.D.
Yancopoulos, I. Ninan, F.S. Lee en S. Rafii (2010). Slitrk5 deficiency impairs
corticostriatal circuitry and lead to obsessive-compulsive-like behaviour in mice.
Nature Medicine, 16(5), p. 598-602.
Schweren, L. J. S. (2016) Stimulants and the developing brain. Doctoral of
Phylosophy. Groningen: Rijksuniversteit Groningen.
Stichting Farmaceutische Kengetallen (2016). Data en Feiten 2016. Het jaar 2015
in cijfers. Geraadpleegd op 25 augustus 2017 via www.sfk.nl.
Thomas, D.W., J. Burns, J. Audette, A. Carroll, C. Dow-Hygelund en M. Hay (2016).
Clinical Development Success Rates 2006-2015. BIO/BioMedTracker/Amplion.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 80 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 81 ======================================================================

<pre>Literatuur                                                                      79
TK (2016/2017). Brief van de staatssecretaris van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
over Prijsonderhandelingen Orkambi, 23 mei 2017. Tweede Kamer, vergaderjaar
2016-2017, 29477, nr. 427.
UAEM (2013). Global Access Licencing Framework. Universities Allied for Essential
Medicines. Geraadpleegd op 25 augustus 2017 via https://uaem.org/our-work/
global-access-licensing-framework/.
United Nations Secretary-General’s High-Level Panel on Access to Medicine
(2017). Report Promoting innovation and access to health technologies, p. 27.
Geraadpleegd op 25 augustus 2017 via http://www.unsgaccessmeds.org/
final-report/.
Universiteit van Maastricht/UAEM (2015). Maastricht University Socially
Responsible Research and Licensing Policy in the field of Health, Medicine and Life
Sciences. Geraadpleegd op 25 augustus 2017 via https://www.maastrichtuniver-
sity.nl/sites/default/files/srrl_policy.pdf.
Wilson, C. (2017) Massive drop in London HIV rates may be due to internet
drugs. New Scientist, 9 januari 2017. Geraadpleegd op 25 augustus 2017 via
https://www.newscientist.com/article/2117426-massive-drop-in-london-hiv-
rates-may-be-due-to-internet-drugs/.
WTO (2017a). Compulsory licensing of pharmaceuticals and TRIPS: frequently
asked questions. World Trade Organisation. Geraadpleegd op 25 augustus 2017
via https://www.wto.org/english/tratop_e/trips_e/public_health_faq_e.htm.
WTO (2017b). The separate Doha Declaration explained. World Trade
Organisation. Geraadpleegd op 25 augustus 2017 via https://www.wto.org/
english/tratop_e/trips_e/healthdeclexpln_e.htm.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 81 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 82 ======================================================================

<pre>80                                     RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
Adviesvoorbereiding
De commissie die dit advies heeft voorbereid bestond uit Bas Leerink (raadslid en
commissievoorzitter), Jan Kremer (raadslid), Leo Ottes, Willem Jan Meerding en
Marina de Lint (adviseurs). De commissie bedankt Rick Vreman voor zijn
werkzaamheden in het kader van dit advies.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 82 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 83 ======================================================================

<pre>                                                                             81
Deelnemers expertmeetings
De Raad adviseert onafhankelijk. Gesprekken tijdens de voorbereiding van een
advies hebben niet het karakter van draagvlakverwerving. De gesprekspartners
hebben zich niet aan het advies gecommitteerd. Tijdens het adviestraject zijn de
volgende personen geconsulteerd:
20 juni 2016
Drs. Olivier Gerrits               Achmea zorgverzekeraar
Prof. dr. Toine Pieters            Cinderella Therapeutics
Dr. Frans de Loos                  Fair Medicine Foundation
Prof. dr. Hans Büller              Fair Medicine Foundation
Mr. András Kupecz                  Kupecz intellectual property
Dr. Saco de Visser                 Leiden Bio Science Park
Dr. Frank Flier                    Ministerie van VWS
Dr. Sander Visser                  Price Waterhouse Coopers
Drs. Remco de Jong                 Radboud UMC
Prof. dr. Huub Schellekens         Universiteit Utrecht
Prof. dr. Maarten IJzerman         Universiteit Twente
Dr. Cor Oosterwijk                 Vereniging Samenwerkende Ouder- en
                                   Patiëntorganisaties
8 oktober 2016
Dr. Hans van Eenennaam             Aduro
Drs. Wieteke Wouters               HollandBIO
Dr. Annemiek Verkamman             HollandBIO
Dr. Frank Flier                    Ministerie van VWS
Drs. Ingmar de Gooijer             MyTomorrows
Drs. Ronald Brus                   MyTomorrows
Dr. Bernard Müller                 Treeway
Dr. Inez de Greef-van der Sandt    Treeway
24 februari 2017
Drs. Ivo Gorissen                  Centraal Bureau voor de Statistiek
Prof. dr. J.M. van Gerven          Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek
Dr. Bert Hiemstra                  College ter Beoordeling van Geneesmiddelen
Prof. dr. Arnold Vulto             Erasmus Universiteit Rotterdam
Dr. Frans de Loos                  Fair Medicine Foundation
</pre>

====================================================================== Einde pagina 83 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 84 ======================================================================

<pre>82                              RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
Dr. Annemiek Verkamman      HollandBIO
Dr. Martijn de Jager        KWF Kankerbestrijding
Dr. Frank Flier             Ministerie van VWS
Drs. Ronald Brus            MyTomorrows
Drs. Pauline Evers          Nederlandse Federatie van
                            Kankerpatiëntenorganisaties
Dr. Karin Grünberg          Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Dr. Fred Plukker            Onco Research
Prof. dr. Carel Hoyng       Radboud Universiteit
Prof. dr. Nico van Meeteren Topsector Life Sciences & Health
Prof. dr. Toine Pieters     Universiteit Utrecht
Prof. dr. Huub Schellekens  Universiteit Utrecht
Dr. Paul Korte              Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen
Dr. Saco de Visser          ZonMw
Dr. Martin van der Graaff   Zorginstituut Nederland
</pre>

====================================================================== Einde pagina 84 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 85 ======================================================================

<pre>                                                                        83
Overige geraadpleegde
deskundigen
Prof. dr. Adam Cohen            Centre for Human Drug Research
Prof. dr. Carin Uyl-de Groot    Institute of Health Policy & Management
Dr. Oscar Smeets                Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter
                                bevordering der Pharmacie
Dr. Jean Hermans                Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter
                                bevordering der Pharmacie
Mr. Frans Moss                  Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter
                                bevordering der Pharmacie
Evelien Scheeres                KWF Kankerbestrijding
Dr. Wouter Eijgelaar            KWF Kankerbestrijding
Dr. René Kuijten                Life Sciences Partner
Dr. Kees de Joncheere           Netherlands Antibiotic Development Platform
Drs. Ingrid Hegger              Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu
Dr. Susan Jansen                Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu
Dr. Robert Vonk                 Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu
Drs. Dominiek Veen              Samenwerkende Politieke Jongeren Organisaties
Mr. Ellen ’t Hoen              UMC Groningen
-*!ǻ-ǻ-)&$  (         /- #/
Prof. dr. Wim van Harten        Universiteit Twente
Prof. dr. Johan Polder          Universiteit Tilburg
Drs. Gerard Schouw              Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen
Dr. Peter Bertens               Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen
Dr. Jan Oltvoort                Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen
Dr. Bas Amesz                   Vintura
Drs. Henk Smid                  ZonMw
Dr. Ineke Slaper-Cortenbach     ZonMw
Drs. Benien Vingerhoed-Van Aken ZonMw
Dr. Wilma van Donselaar         ZonMw
Dr. Erica van Oort              ZonMw
Drs. Jacqueline Zwaap           Zorginstituut Nederland
Drs. Bart Benraad               Zorgverzekeraars Nederland
</pre>

====================================================================== Einde pagina 85 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 86 ======================================================================

<pre>84 RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen</pre>

====================================================================== Einde pagina 86 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 87 ======================================================================

<pre>                                                                        85
Afkortingen
ACE      Angiotensine I Converterend Enzym
ACM      Autoriteit Consument & Markt
ADA      Adenosine deaminase
ADHD     Attention Deficit Hyperactivity Disorder
ATMP     Advanced Therapy Medicinal Products
CARES    Centre for Antimicrobial Research
CBG      College ter Beoordeling van Geneesmiddelen
CCMO     Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek
CEO      Chief Executive Officer
CeSAM    Centre for Sustainable Antimicrobials
CRO      Contract Research Organisation
EAE      Experimental Autoimmune Ecephalomyelitis
EFPIA    European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations
EMA      European Medicines Agency
EU       Europese Unie
FDA      Food and Drug Administration
glyHb    Glycohemoglobine
GMP      Good Manufacturing Practice
GSK      Glaxo SmithKline
GVS      Geneesmiddelenvergoedingssysteem
HbA1c  emoglobine A1c
HER2   0() +$ -('   +/*- 2
HIV      Human Immunodeficiency Virus
IGZ      Inspectie voor de Gezondheidszorg
IMI      Innovative Medicines Initiative
KCE      Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg
KNAW     Koninklijke Academie van Wetenschappen
KNMP     Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie
Lareb    Landelijke registratie evaluatie bijwerkingen
MS       Multiple sclerose
NADP     Netherlands Antibiotic Development Initiative
NCE      New Chemical Entity
NCOH     Netherlands Centre for One Health
NME      New molecular entities
OESO     Organisatie voor Economische Samenwerking en Ontwikkeling
PGD      Persoonlijk Gezondheidsdossier
R&D      Research & Development
</pre>

====================================================================== Einde pagina 87 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 88 ======================================================================

<pre>86                                 RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
RCT   Randomized Controlled Trial
ROW   Rijksoctrooiwet
RVS   Raad voor Volksgezondheid en Samenleving
RVZ   Raad voor de Volksgezondheid en Zorg
SKID  Severe Combined Immune Deficiency
TRIPS Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights
TTO   Technology Transfer Office
UN    United Nations
USTR  United States Trade Representative
VWS   Volksgezondheid, Welzijn en Sport
WTO   World Trade Organization
ZIN   Zorginstituut Nederland
ZonMw Nederlandse organisatie voor gezondheidsonderzoek en
      zorginnovatie
</pre>

====================================================================== Einde pagina 88 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 89 ======================================================================

<pre>                                                                                87
Publicaties
Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen. Beter, sneller, goedkoper.
Advies, nummer 17-10, november 2017.
Heft in eigen hand. Zorg en ondersteuning voor mensen met meervoudige
problemen.
Advies, nummer 17-09, oktober 2017.
Zorgrelatie centraal. Partnerschap leidend voor zorginkoop.
Advies, nummer 17-08, oktober 2017.
De vele kanten van eenzaamheid.
Verkenning, nummer 17-07, juli 2017.
Eenvoud loont. Oplossingen om schulden te voorkomen.
Advies, nummer 17-06, juni 2017.
Zonder context geen bewijs. Over de illusie van evidence-based practice in de zorg.
Advies, nummer 17-05, juni 2017.
De Zorgagenda voor een gezonde samenleving.
Publicatie, nummer 17-04, april 2017.
Recept voor maatschappelijk probleem. Medicalisering van levensfasen.
Advies, nummer 17-03, maart 2017.
Inkoopsafari. Verkenning van de praktijk van zorginkoop.
Verkenning, nummer 17-02, februari 2017.
Implementatie van e-health vraagt om durf en ruimte.
Briefadvies, nummer 17-01, januari 2017.
Wat ik met Kerst mis. Een bundel met wisselende perspectieven over eenzaamheid.
Bundel, nummer 16-04, december 2016.
Grensconflicten. Toegang tot sociale voorzieningen voor vluchtelingen.
Essay, nummer 16-03, oktober 2016.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 89 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 90 ======================================================================

<pre>88                                     RVS – Ontwikkeling nieuwe geneesmiddelen
Een gedurfde ambitie. Veelzijdig samenwerken met kind en gezin.
Advies, nummer 16-02, mei 2016.
Verlangen naar samenhang. Over systeemverantwoordelijkheid en pluriformiteit.
Advies, nummer 16-01, april 2016.
Wisseling van perspectief. De werkagenda van de RVS.
Publicatie, nummer 15-01, december 2015.
</pre>

====================================================================== Einde pagina 90 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 91 ======================================================================

<pre>AE

Peres > ole

</pre>

====================================================================== Einde pagina 91 =================================================================

<br><br>====================================================================== Pagina 92 ======================================================================

<pre>n Volksgezondheid en
Samenleving

raad vooR
</pre>

====================================================================== Einde pagina 92 =================================================================

<br><br>