Evaluation of quantitative methods for the determination of the acceptable daily intake | RIVM

In gevallen waar humane toxiciteitsgegevens niet beschikbaar zijn wordt de "Acceptable Daily Intake" (ADI) berekend door deling van de "No Observed Adverse Effect Level" (NOAEL) in proefdieren door een veiligheidsfactor. In deze berekening wordt de NOAEL gebruikt als een puntschatting voor de drempelwaarde voor chemische toxiciteit. De manier waarop de NOAEL gebruikt wordt voor het berekenen van de ADI heeft echter enkele beperkingen. Enkele van deze beperkingen zijn de zwakte van de NOAEL als schatter voor de toxiciteitsdrempel en de onmogelijkheid om de toxiciteit van blootstellingen groter dan de ADI te kunnen beoordelen. Dit rapport evalueert drie kwantitatieve methoden, te weten Crump's "Benchmark" Dosis, Gaylor's Extrapolatie Methode en Hoekstra's "Bounded-Effect" Dosis, op hun meerwaarde ten opzichte van de NOAEL methode ter bepaling van de ADI. In tegenstelling tot de NOAEL methode betrekken de genoemde methoden de gemeten experimentele variatie bij het bepalen van de toxiciteitsdrempel. Verder betrekken deze methoden alle experimentele waarnemingen bij het vaststellen van de toxiciteitsdrempel. Bij de traditionele manier methode om de ADI vast te stellen worden daarentegen slechts de waarnemingen bij een van de toegediende doses, nl. de NOAEL, gebruikt. De toepasbaarheid van de genoemde methoden als alternatief voor de NOAEL methode wordt voor een groot deel bepaald door de kwaliteit van de te analyseren waarnemingen. In het bijzonder zijn daarbij de volgende punten van belang : 1. In hoeverre laten de waarnemingen een kwantitatieve dosis-effect analyse toe ? 2. Kan de drempelwaarde voor toxiciteit uit de waarneminegn zelf afgeleid worden of is hiervoor extrapolatie buiten het waarnemingsgebied nodig ? 3. Kunnen a priori veilige cq. niet-veilige effect niveau's aangegeven worden ? Wat betreft de toepasbaarheid van genoemde methoden kunnen de volgende conclusies getrokken worden. In gevallen waar de waarnemingen een kwantitatieve dosis-effect analyse toelaten heeft Crump's "Benchmark" Dosis methode de voorkeur boven de NOAEL methode. Toxiciteitsgegevens die in het kader van regelgeving beschikbaar zijn lenen zich in het algemeen echter niet voor een gedegen dosis-effect analyse. In dergelijke gevallen zou Hoekstra's "Bounded Effect" Dosis als alternatief voor de NOAEL methode gebruikt kunnen worden. In gevallen waar extrapolatie buiten het waarnemingsgebied noodzakelijk is voor het vastellen van toxiciteitsdrempels cq. veilige blootstellingsniveau's verdient Gaylor's Extrapolatie Methode de voorkeur. Het toepassen van de "Benchmark" Dosis methode kan belangrijke consequenties hebben voor het experimentele protocol dat toegepast wordt bij het vastellen van veilige blootstellingsnivau's. Toepassing van deze methode maakt het gebruik van herhaalde waarnemingen per toegediende dosis overbodig. Deze eigenschap maakt een efficienter gebruik van proefdieren bij het vaststellen van toxiciteitsdrempels mogelijk. Verwacht mag worden dat deze methode daarom tot een aanzienlijke besparing van het proefdiergebruik in het toxicologisch onderzoek kan leiden. Voor de toepassing van zowel Crump's "Benchmark" Dosis, Hoekstra's "Bounded Effect" Dosis en Gaylor's Extrapolatie Methode is kennis van veilige vs. niet-veilige effect niveau's noodzakelijk. Deze kennis kan veelal niet uit het huidige toxiciteitsondezoek verkregen worden. Aan het definieren van veilige vs. niet-veilige effect niveau's voor toxiciteitsparameters dient daarom de hoogste prioriteit gegeven te worden.