A PBPK-model for B(a)P in the rat relating dose and liver DNA-adduct level | RIVM

In Olling et al. (1995) wordt gerapporteerd over een experiment met betrekking tot de toxicokinetiek van Benzo-a-Pyreen (B(a)P) in ratten na herhaalde dagelijkse orale dosering. Uit dit experiment bleek dat de kinetische parameters AUC, Cmax en tmax varieerden als functie van de dag van toediening. Op dag 5 en 12 van het experiment bijvoorbeeld waren AUC en Cmax lager dan op dag 1, terwijl op dag 15, na het weekend gedurende welke geen B(a)P werd toegediend, parameters weer bijna terug op het niveau van dag 1 waren. De waarnemingen aangaande Cmax kunnen verklaard worden door Ah-receptor afhankelijke autoinductie van het metabolisme van B(a)P. In Zeilmaker et al. (1997) wordt een PBPK model gentroduceerd over Ah-receptor afhankelijke inductie van P450-enzymen en het daaruit voortvloeiende B(a)P metabolisme. In dit rapport wordt een gedeelte van de observaties uit Olling et al. verklaard met een PBPK model voor B(a)P in de rat volgens de concepten in Zeilmaker et al. (1997). Met het gecalibreerde model zijn simulaties uitgevoerd die de vraag beantwoorden over de relatie tussen dosisniveau en de interne concentratie van moederstof en metabolieten, en over de relatie tussen dosisniveau en P450-enzym inductiestatus, EROD activiteit en DNA-adduct niveau.